隨著新藥研發企業的臨床策略逐步與后ICH時代國際標準接軌，通過創新的臨床研究設計提升藥物開發的整體成功率，對于未來5-10年中國創新藥成熟、發展至關重要。
如何選擇平衡的生物標志物策略、執行精準的轉化醫學方案，讓創新型臨床開發不斷拓展中國速度與特色？來自權威臨床研究中心的醫院專家與不同制藥企業的首席醫學官們于12月9日聚首SDDA第25期論壇，結合一線臨床與研發經歷，探討如何讓優秀、新穎的臨床開發策略加速新藥研發進程。
由立迪生物董事長聞丹憶博士帶領的醫生團隊 （紅隊）與由勁方醫藥董事長呂強博士帶領的藥企CMO 團隊 （藍隊），就臨床試驗中的生物標志物策略開展了一場別開生面的熱烈討論。
眾里尋他千百度：臨床獲益最大的生物標志物
作為判斷健康狀況、疾病進展、治療反應的生物指標，生物標志物研究貫穿早期分子病理研究、藥物靶點選擇、轉化醫學研究、臨床設計方案。早在2016年，FDA便明確轉化醫學及新藥研發與生物標志物、臨床替代終點等工具的層次關系和相關性。所以在療效和副反應之間，如何尋找令患者臨床獲益最大的生物標志物、顯示其與真實世界臨床終點之間的明確關聯，成為未來臨床開發方案的重要元素。
會議以紅隊醫療專家的“醫生說”揭開了序幕。來自復旦大學附屬腫瘤醫院的張劍教授主張以適應性設計、貝葉斯統計模式以及免疫組化分型等最新工具，提升獨立臨床研究（investigator-initiated clinical trial, IIT）水準以及發現突破性療效的幾率；他以兩項乳腺癌患者多藥聯用策略的國際多中心臨床研究（I-SYP2及FUTURE研究）為例，闡述了通過pCR（pathologic complete response，病理完全緩解）以及多個通路、基因突變為替代臨床終點的成功操作。
來自上海肺科醫院的蘇春霞教授則以EGFR突變肺癌患者為對象，在一項獨立研究中記錄患者多種生理指標、生活習慣以及腫瘤微環境異質性，分析患者服用多代酪氨酸激酶抑制劑分子水平的反應變化，并不斷優化入組標準和個體化治療方案，探索更佳的單藥方案、小分子&PD-1抑制劑聯用方案。
來自中山醫院腫瘤科的劉天舒教授介紹了國際上受重視程度不斷提升的平臺研究（platform trial），其中結合了籃式、傘式研究方法，即建立長期研究單個疾病的多種靶向療法，并允許決策算法作為進入或離開平臺的依據。通過精準檢測和治療手段，平臺型研究可以不斷尋找全新的生物標志物以及適合用藥，提升臨床資源的使用效率、減少篩選失敗率并縮短病人入組時間，在監管層面也有望通過統一的數據管理和試驗操作標準簡化審批流程。
前景可期蜀道難？平臺式臨床研究面面觀
先進的獨立臨床研究及平臺式研究顯然有望減少同質化臨床設計、整合紛繁復雜的靶點探索，但如何利用有限的臨床研究資源探索最為科學的生物標志物，尋找最契合各研究設計的新藥進行單藥和聯用療法試驗，并隨著多類型籃式、傘式研究單元不斷調整適應性研究設計方案，顯然是橫亙在臨床醫生與制藥企業面前的巨大挑戰。
在中國的監管環境下，做創新藥研發的藥企又如何看待新藥研發中的 Biomarker 戰略呢？藍隊的CMO們發表了自己的觀點。英派藥業首席醫學官謝志逸博士表示，目前全球范圍內落地執行的傘式研究仍然數目有限，在傘式基礎上拓展的平臺型試驗會面臨更高的門檻，因此對于創新藥企業而言，鎖定合適的人群和生物標志物是重中之重。
另外兩位出席論壇的醫學官則分析了開展平臺研究的具體挑戰。勁方醫藥首席醫學官汪裕博士曾領導過跨國企業主導、與平臺研究類似的肺癌cluster臨床研究，他認為多數創新藥企業旗下的成藥品種有限，平臺研究中多個在研產品的多臂試驗需要獲得多個臨床試驗許可，且此類研究對病人腫瘤組織標本量需求較大，因此創新藥企業應結合自身研發管線及具體情況，合理利用現有資源探索試驗方案并提升成功率。上藥集團首席醫學官于順江博士則表示，通過外周組織、血液檢測找到不同的生物標志物，通過一個完整的大型試驗一次性解決眾多研究問題，在高效設計的同時也會對成本控制和監管標準帶來一定挑戰；傳統的籃式設計只要求一個主導疾病研究達到監管方要求，但平臺式設計可能影響監管方評價主導疾病之外的其他適應癥探索。
IIT+IST并行互補，生態圈多方打造臨床創新閉環
獨立臨床研究（IIT）多數由醫療機構的臨床醫生團隊發起，研究范圍通常是制藥企業申辦的臨床研究（industry-sponsored clinical trial, IST）未涉及的領域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。三位藥企醫學官表示，獨立臨床研究有利于平臺式研究、國際多中心臨床試驗的開展，也可以與藥企申辦的試驗并行互補、推進藥物研究的深度和廣度，以精準數據為循證醫學提供依據；但相對而言國內的獨立臨床研究發展還在起步階段，種類的豐度與試驗帶來新藥突破的成功率都有很大提升空間。
三位來自醫療機構的臨床專家則梳理了開展相關研究的挑戰，機構在研究人員培養、管理體系建設、經費與成本控制、數據嚴謹和患者安全風險把控等方面，都需要更多制度完善。他們表示在創新藥研發蓬勃發展的時代，也希望通過獨立臨床研究抓住時代的機遇，在對藥物毒性、安全性全面理解的前提下，開展創新適應癥探索，幫助產業界規范臨床設計體系，為制藥企業推進試驗進度和產品上市規避風險。
論壇現場數百位觀眾齊聚一堂，其中來自學術界、投資界、法律界的專業人士也就未來臨床開發策略的發展各抒己見。弘暉資本首席執行官王暉表示，生物標志物驅動的臨床開發戰略未來還需要更多來自監管層面的包容、臨床申辦方的從容、產業界對臨床研究的重視、以及資本市場對制藥企業創新的支持。在場的生物學家提出要在人體復雜生理系統中，判斷各種生物標志物、靶標與藥物之間的復雜構效關系，需要臨床研究機構、制藥企業與學術界攜手探索量化統計、多組學整合模型以及免疫組化之間的閉環；產業界經驗豐富的律師還建議研究機構與藥企重視相關法規以及權責劃分，保證合作項目的合規、有序推進。
本世紀以來，中國經歷了數次創新藥研發和審評、審批的浪潮，我們期待產業界的生態圈群策群力，讓新藥賽道不斷延展，讓新穎、原創的臨床設計幫助制藥企業出奇制勝，開拓藥物開發的新干線！
