2022年12月27日，CDE官網顯示，勁方醫藥自主研發、并與信達生物達成戰略授權合作的KARS G12C變構抑制劑GFH925片（又稱IBI-351）被CDE納入“擬突破性治療品種”公示，擬定適應癥為：用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
RAS蛋白家族主要分為KRAS、HRAS、NRAS三種亞型。其中，KRAS是最常見的RAS蛋白亞型，近90%胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變；其突變發生率大于ALK、RET、TRK基因突變總和。
KRAS屬于小GTP酶家族，是腫瘤中最常見的突變基因之一，其促腫瘤生長的生物學功能已被廣泛驗證。KRAS是人類癌癥突變頻率最高的致癌基因，全球90%的胰腺癌患者帶有KRAS基因突變，目前的治療選擇十分有限，中國只有7.2%的胰腺癌患者能實現5年生存期。KRAS突變普遍存在于結直腸癌（40%），非小細胞肺癌（25%），并且也存在于子宮癌、甲狀腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突變為半胱氨酸（G12C），導致下游RAF-MEK-ERK等信號通路的持續激活，致使腫瘤細胞不斷增殖。KRAS G12C在KRAS突變的占比達到11.3%。約5-13%的非小細胞肺癌患者，3%的結直腸癌患者以及較低比例的若干其他難治癌癥患者攜帶KRAS G12C突變。
KRAS蛋白表面光滑，缺乏與藥物結合的深袋，同時GDP/GTP與蛋白催化位點的結合活力高達皮摩爾級，這些原因導致針對KRAS的開發異常困難，在該靶點蛋白發現后的30年余里都未能取得成功，被廣泛認為是一“難成藥”靶點。直到2013年加州大學舊金山分校的Kevan M. Shokat教授發現了一個可被誘導產生的新的結合口袋（Swtich II），才為KRAS抑制劑的開發帶來曙光。
根據弗若斯特沙利文數據，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發病人數從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預計于2025年增長至227.6萬人。2019年統計數據顯示，非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌(CRC)、胰腺癌、卵巢癌患者中KRAS G12C突變的全球發病人數達到約29.5萬人。
GFH925為勁方醫藥自主研發、擁有完全知識產權的高效口服新分子實體化合物。GFH925通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。臨床前實驗數據顯示，GFH925擁有潛在同類最佳的活性，可有效抑制多種攜帶KRAS G12C突變的腫瘤細胞系生長，有利于加速臨床上的有效性驗證。其他臨床前試驗也展現了與其他療法的聯用潛力。
截至目前，勁方生物共公開了6種對KRAS基因突變具有選擇抑制作用的化合物骨架結構的專利，分別為四氫吡啶并[3.4-d]嘧啶-2(1H)-酮類化合物、螺環取代的嘧啶并環類化合物、雜芳環并二氫嘧啶酮衍生物、氧雜氮雜喹唑啉-7(8H)-酮類化合物、氧代六元環并嘧啶類化合物、取代的雜環并環類化合物。GFH925可能是這6種骨架結構中的其中一種。
2021年7月29日，勁方醫藥宣布自主研發的KRAS G12C抑制劑GFH925片劑臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，同意公司針對KRAS G12C基因突變的晚期實體瘤患者開展開放標簽、多中心I/II期臨床試驗。2021年8月12日啟動了一項I/II期臨床（CTR20211933），I期研究主要目的為評估 GFH925在KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者中的安全性/耐受性，確定GFH925的最大耐受劑量和/或推薦的II期劑量；II期研究主要目的評估 GFH925在KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者中的療效，研究者為廣東省人民醫院的吳一龍教授。
2021年9月30日，GFH925項目順利啟動首次人體臨床試驗（NCT05005234），首例攜帶KRAS G12C基因突變的受試者已完成入組給藥。該研究計劃入組超過100名患者，將評估GFH925在KRAS G12C基因突變晚期非小細胞肺癌和消化道腫瘤患者體內的安全性、耐受性、療效及藥代動力學特征。同時該試驗還將探索KRAS靶向抑制劑潛在的原發性、繼發性耐藥機制，并基于同類藥物臨床開發經驗、所獲得的生物標志物，進一步探索精準化治療和潛在組合療法的應用空間。
2022年中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上，GFH925單藥治療實體瘤的Ia期臨床研究的最新數據（NCT05005234）并以口頭報告形式公布。截至2022年7月29日，本研究共入組67例既往經過標準治療失敗或不耐受的晚期惡性腫瘤受試者，其中61例非小細胞肺癌，5例腸癌，1例胰腺癌。近50%的受試者既往接受過2線及以上治療，肺癌患者中37.7%基線存在腦轉移。
在55例非小細胞肺癌療效可評估人群中，客觀緩解率（ORR）為50.9%，疾病控制率（DCR）為92.7%。絕大部分緩解患者仍在持續治療中。低劑量組即顯示持續腫瘤緩解，最長治療持續時間已達8.9個月（450mg QD劑量組），且仍在持續治療中。中位緩解持續時間和中位無進展生存時間均未達到。
600mg BID劑量組 (RP2D推薦劑量)呈現更優的療效，在21例可評估受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為61.9%(13/21)和100%。
共5例晚期結直腸癌受試者接受了治療，其中3例受試者達到部分緩解，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）為60%。1例胰腺癌受試者，首次腫瘤評估即達到部分緩解，截止日期前仍在治療中。
安全性方面，截至數據分析日，總體耐受性良好, 各劑量組未觀察到DLT事件，MTD未達到。共有92.5%（62/67）的受試者發生藥物相關不良事件（TRAEs），大部分為1-2級，最常見的TRAE為貧血、轉氨酶升高、膽紅素升高, 瘙癢和乏力。19.4%的受試者發生≥3級TRAEs，無導致死亡以及導致治療終止的TRAEs發生。
2022年12月19日，勁方醫藥宣布與默克達成一項歐洲多中心臨床研究和供藥合作協議，針對非小細胞肺癌患者開啟勁方GFH925（KRAS G12C抑制劑）與默克愛必妥（西妥昔單抗注射液）聯合療法的Ib/II期臨床研究（NCT05504278），評估該研究在KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者人群中可能進行一線治療的有效性。勁方醫藥為該研究發起者，將針對初治晚期非小細胞肺癌患者開啟此項開放標簽、多中心的聯合療法試驗。根據協議，默克將提供試驗使用的西妥昔單抗；目前西妥昔單抗的單藥及相關聯合療法，尚未獲批用于治療非小細胞肺癌患者。
2021年9月2日，勁方醫藥與信達生物宣布達成全球獨家授權協議，信達生物將作為獨家合作伙伴獲得勁方醫藥一款靶向常見于肺癌和其他實體瘤致癌驅動基因KRAS G12C的候選藥物——GFH925（KRAS G12C抑制劑）在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。
根據協議，信達生物將負責GFH925在中國的臨床開發及商業化，并保留全球開發和商業化權益的選擇權。待該候選藥物獲批上市后，信達生物將利用其經驗豐富的商業化團隊以及廣闊的全國商業渠道覆蓋推廣GFH925。勁方醫藥負責該藥物在臨床研究階段和商業化階段的藥物生產供應。
根據協議，信達生物將支付勁方醫藥2,200萬美元首付款以及累計不超過5,000萬美元的全球開發支持費用。如果信達生物行使全球權益的選擇權，取決于達到若干全球開發、注冊及銷售里程碑進展，勁方醫藥將有資格獲得來自信達生物累計不超過2.4億美元的里程碑付款，以及基于中國和全球范圍內GFH925的年度銷售凈額的梯度特許權使用費。
