美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是鏈接世界腫瘤學研究和臨床實踐的平臺，旨在推動腫瘤學領域的進步與合作，鼓勵創新和改善患者生活質量。6月初，在美國芝加哥召開的第59屆ASCO年會一如既往地吸引了全球數萬名行業專家參與，其中不乏中國企業高管和醫生的身影。以“China”為關鍵詞搜索今年ASCO摘要，數量將近400條，比2022年高出接近30%，亦是創歷年來最高水平。
ASCO大會背后的變與不變又是什么？中國企業的參會訴求變了嗎？面對日益繁多、層出不窮的創新藥物（療法），臨床試驗的主要研究者（PI）是傾向于“求新”還是“求穩”？作為統籌臨床試驗全局的首席醫學官（CMO），又將如何在患者需求和商業價值中尋找平衡之道？ChatGPT等互聯網新工具會給傳統臨床試驗帶來顛覆嗎？去中心化臨床試驗會成為一種新的趨勢嗎？
勁方醫藥的CMO汪裕博士曾是一名膽道外科醫生。雖然有部分腫瘤患者的病情可以通過外科手術獲得根治或很大程度的緩解，但患者術后常常缺乏有效的藥物防止腫瘤的復發，一旦出現轉移則治療的選擇有限。汪裕博士轉行到產業界后，投身于創新藥的臨床開發，至今已有接近20年的光景。面對上述一系列靈魂拷問，他借著ASCO多年參會經歷以及今年的參會感受，與醫藥魔方分享了他的諸多洞見與看法。
新療法層出不窮，治愈腫瘤目標不變
醫藥魔方：您還記得是何時首次親臨ASCO現場嗎？歷次參與令您印象深刻的往事有哪些？其中看到哪些變化？隨著中國企業參與ASCO成為常態，您覺得大家的參會訴求變了嗎？
汪裕：第一次參與ASCO應該是在2007年，彼時還在跨國藥企工作，后續幾乎每年都有參與。當時可能是身處跨國藥企的環境，也可能是與當時興趣有關，那會主要關注相對成熟產品的后期開發策略，這與現在Biotech參與ASCO的聚焦點還是略有差異。
印象最深的往事應該是肺癌領域的新一代EGFR-TKI靶向藥物吉非替尼開發過程，包括相關III期臨床數據在ASCO的公布。印象深的原因有兩點：其一這是由我國肺癌領域領軍人物吳一龍教授等專家領銜或參與完成，是中國醫生最早在國際舞臺分享重要臨床研究成果的項目之一；其二這款藥物早先在不基于分子突變選擇的肺癌患者中并未觀察到統計學差異，之后是基于生物標記物（biomarker）的創新研究在亞組中觀察到其對EGFR活性突變陽性人群效果最佳，進而在一線治療中對照化療奠定靶向藥物的地位，這項研究也是肺癌領域最重要的基于biomarker篩選患者的臨床研究。
總體而言，ASCO每隔幾年就有一些新技術（療法）成為熱點，比如2015年前后以PD-1免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療、近年來的ADC藥物DS-8201。雖然新技術或新產品層出不窮及隨著臨床試驗推進更多數據被披露，但中國企業參會的根本訴求并沒有發生改變，以及我們治愈腫瘤的目標同樣不變。
過去國內創新藥尚處在早期發展階段，參加ASCO或以學習為主；但隨著越來越多患者因國產新藥而獲益，更多的產品進入臨床階段就愈發需要像ASCO這樣的國際性舞臺去交流并更好地規劃藥物的開發、造福更多的人群，因此中國藥企在國際會議（不限于ASCO）披露臨床數據已成為常態。ASCO是很好的交流平臺，當然也不是唯一的。
醫藥魔方：今年ASCO讓您不一樣的收獲有哪些？諸多企業披露的臨床數據，讓您印象比較深刻的臨床研究是什么？您此次參會又帶著哪些任務？
汪裕：在我看來，無論企業內部項目處在什么階段（早期立項也好，臨床后期也罷），都有必要經常出來交流，建立國際開發視角，這點對于目前國內公司海外臨床開發尤為重要。只有當你充分地汲取全球最新、最廣的研究進展信息之后，才可能做出更加敏銳且嚴謹的決策。
今年ASCO我的第一感覺是過去熟悉的場景回來了，甚至更大了。畢竟疫情幾年對于學術活動的影響還是非常大的，雖然線上會議非?；钴S，但是百聞還是不如一“見”。有幾千份壁報展示，口頭報告也有幾百個。印象深的研究很多。感觸比較深的有幾點：
首先是多個明星靶點產品（如CDK4/6、PD-1）從后線治療逐漸前移到輔助/新輔助治療的臨床數據也披露。比如諾華CDK4/6抑制劑瑞波西利的III期NATALEE研究共入組5000多例乳腺癌患者，樣本量非常大，國內尚未看到如此大規模的腫瘤臨床研究。上海胸科醫院陸舜教授報告的NeoTORCH研究也是肺癌領域新輔助/輔助重要的臨床研究之一。這類試驗會涉及到較長的隨訪周期，患者參與至關重要，今年ASCO年會主題是“partnering with patients: the cornerstone of cancer care and research（攜手患者，共筑抗癌治療與研究基石）”，也與之契合。
其次是發表在新英格蘭醫學雜志、改變臨床治療的幾個重要臨床試驗的報告，其中就包括了吳一龍教授、Dr. Roy Herbst教授和Dr. Masa為主要研究者的ADAURA研究。第三，我國研究者報道的中國藥企新藥的臨床結果越來越多，質量也越來越高。
于本人來說，今年是勁方醫藥首次在ASCO披露臨床數據，公司自研的TGF-β R1抑制劑GFH018聯合PD-1的I/II期研究數據以壁報形式在大會期間公布。此外，我們還在ASCO期間與負責GFH925項目國際多中心臨床試驗（MRCT）的歐洲PI （歐洲肺癌領域權威專家Rafael Rosell博士）和一些參會的研究者進行了相當廣泛的交流。
在“求新”與“降本”中尋找平衡
醫藥魔方：您曾是一名膽道外科醫生，后來怎么進入產業界參與新藥開發的呢？
汪裕：作為膽道外科醫生，記得當時科室接近三分之二的外科手術都與腫瘤患者相關。早期患者在手術切除后，如未出現快速復發，術后生存期也大大延長，當醫生的欣慰與成就感不言而喻；但面對晚期患者，僅靠外科手術往往回天乏力。這也是促使我進入產業界的原因之一，尋找更有效的療法，解決醫學界未被滿足的臨床需求。
醫藥魔方：CMO一般是傾向以分子類型還是疾病類型來劃分/評估項目？
汪裕：一般先看疾病情況，再看藥物的分子形態，不太會局限在某種分子、技術或療法。因為它們各有優缺點，不可一概而論。比如小分子藥服用方便，半衰期相對短，如果發生不良反應也會在停藥后較快消失；但是同時帶來的缺點是給藥頻次可能較高；再如抗體藥物半衰期常常達到兩周甚至更久，給藥的頻率減少但臨床上如果出現不良反應短期內不易緩解。舉個例子，PD-1/PD-L1抑制劑出現免疫相關毒性一般不會馬上消退，有些往往還需要激素應對其不良反應。
CMO需要綜合考慮產品優劣勢，并結合各個區域或國家的監管、病患特點，通過單藥和/或聯用的方式，讓患者實現最大獲益，這與臨床PI的目標也是高度一致。這樣的臨床開發才有意義。
醫藥魔方：那您覺得臨床PI在選擇項目合作時，更傾向于“求穩”還是“求新”？
汪裕：首先，不同PI對臨床試驗的訴求或有所差異，與個人的臨床試驗的經驗也有關系，但我個人多年來接觸到的PI以“求新”者居多。
當然，從“求穩”到“求新”是一個循序漸進的過程。因為在過去幾十年，以me-too、me-better項目為主，“新”項目鳳毛麟角，PI想“求新”也只能是無米之炊。
最后，從PI的職責來講，“求穩”主要是在實施臨床研究過程中最大限度保證受試者權益，提高用藥安全。特別是一些早期探索項目，CMO和PI需要深度溝通，兼顧方案的創新性和實施的安全性，綜合判斷臨床試驗的可行性。
醫藥魔方：面對不斷攀升的研發成本，企業需要調整項目如何決斷？以及還有哪些“降本增效”之道？
汪裕：新藥研發是一個比較漫長的過程，需要耗費較多的資源和時間成本。降本增效不僅僅是中小企業面臨的挑戰，跨國藥企管線龐大、資源有限同樣會面臨控費難題。一般的原則是將“好鋼用在刀刃上”。在資源有限情況下，一般會考慮優先推進最有臨床價值的臨床管線，暫停不確定的、并處于探索階段的研究。
關于項目的“決斷”，一般分為兩種情況。對于進入臨床階段的項目，大多數時候就是憑借臨床數據來決斷，相對比較簡單；而對于未進入臨床試驗的項目，只能依靠早期的藥代、藥動等數據，但是實驗室數據往往與人體臨床存在較大差異，因此決策起來是比較困難。這個時候，不僅考驗管理層的研究視野，也非?？简炂淦橇εc決心，優柔寡斷往往是最差的選擇。
從研發經費來看，大概超過70%成本來自臨床研究。因此在臨床方案設計之初，就需要結合產品特點、前瞻性地設想未來臨床價值，并與研究中心和研究者進行充分溝通，從源頭實現精準定位，從而以最高效的方式推進臨床試驗，盡量節約時間和費用。與此同時，結合試驗方案的特點和公司現有資源，考慮受試中心的費效比并選擇與自身需求適配的臨床CRO。
醫藥魔方：那在選擇臨床CRO合作伙伴時，需要注意什么？
汪裕：關于CRO的選擇，我們會參考合作伙伴的規模、體系、過往服務經驗、報價費用范圍，以及常規服務流程和服務質量效果，選擇與企業項目契合度最高的CRO機構。并且，藥企與CRO、研究中心良好的配合與信任，對于降本增效也至關重要。相比于前期支付的費用，信任才是最大的成本。具體執行人員的經驗、素質、投入度也是非常關鍵。
一般情況下，一旦整體方案成型后，費用控制的彈性度有限。因此，在臨床試驗啟動之前，申辦方做好成本預算和規劃也至關重要，方可循序漸進地推進項目。理想狀態是，由企業內部最了解項目的人擔任項目經理（PM），內部團隊做“大腦”把控，CRO做“手腳”執行。切不可做“撒手掌柜”。
醫藥魔方：我們觀察到越來越多腫瘤臨床試驗采取籃式研究或者傘式研究。兩者的區別和優劣勢分別是什么？
汪裕：隨著早期臨床項目增加，傳統的單藥、單臂試驗擴展到聯合用藥、多臂、籃式、傘式和平臺試驗。其中籃式試驗可以理解為中醫里面“異病同治”的概念，即針對不同瘤種、帶有相同生物標志物的患者進行試驗。比如過去曾經有針對PD-1微衛星不穩定性（MSI）高表達患者設計籃式試驗，但在實際執行過程中可能會遇到不同癌種患者的人數多寡不均、生物標志物不同瘤種表達高低差異的情況，可能在某些癌種患者身上會出現反應率稀釋的情況?？紤]到不同地域的?？坪途C合醫院相關科室管理體系差異，這對于探索性研究是較大挑戰，大規?；@式臨床試驗則需要慎重考慮性價比和可行性。
傘式試驗則可以理解為“同病異治”的概念，即針對同一瘤種、帶有不同生物標志物的患者進行試驗。傘式研究的實際困難常常是標本帶來的問題，比如標本有限、共突變下如何選擇等。此外行業界不少靶向藥治療領域，還有大量研究者發起的試驗逐漸興起。鑒于臨床試驗耗費的成本較大，未來各類企業（藥企、診斷公司等）與醫院的合作模式會逐漸增多，這樣才能促進臨床研發與綜合醫療體系的聯動，以節約成本并提升患者的生存獲益，也契合未來的創新研發方向。
探索臨床研究的創新空間
醫藥魔方：您還提到，國內臨床研究人才體系仍在成長階段，臨床開發的整體創新空間巨大。能否舉例講講還有哪些創新空間？
汪裕：臨床開發是一個非常復雜的過程。這里面涉及醫學、統計、臨床運營、注冊、轉化醫學、PD/PK、藥物安全警戒、質量保證體系等全鏈條人才。其中醫學創新屬于臨床開發的源頭創新（類似“大腦”），對從業人員比例要求較高。
當然，不同項目需求也差異較大。比如對于me too /fast follow項目，最大的挑戰就是時間，唯快不破。而對于在無人區行走的first in class，就是在倒逼企業在每一個關鍵點進行創新。
因此，first in class的臨床開發人才體系、思路與me too /fast follow項目是完全不同的，后者可以模仿/借鑒前人；而前者，則更取決于你的思路和策略，需要一個能力很強的團隊。
醫藥魔方：聽說國外正在試點基于數字化工具的去中心化臨床試驗。您覺得這有可能成為國內趨勢嗎？能否談談您對這塊的看法？
汪裕：美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了新的去中心化臨床試驗（也叫分散式臨床試驗，DCT）指南意見稿《Decentralized Clinical Trials for Drugs, Biological Products, and Device》。指南表示，DCT場所并非一定限制在研究醫療中心，也可以在當地醫療保健機構等場所進行，或者也可通過遠程醫療的形式，對試驗參與者進行訪視。
FDA的臨床試驗去中心化工具，疫情期間大家去不了醫院，盡量用一些數字化工具來解決患者隨訪、失訪問題，以及節省患者的交通旅程和時間。如果數字化能夠在不犧牲臨床數據準確性的情況下實現遠程隨訪，或在中國也可能成為趨勢。但考慮到目前還只是征求意見稿，未正式落地，因此短期內完全取代比較難。
醫藥魔方：我們之前也看到一種說法是，某些沒有創新性的臨床設計方案會套用protocol模板來撰寫或者甚至是照抄同類FIC的方案。隨著ChatGPT等AI數字化工具發展，未來對這塊工作會帶來哪些影響？
汪裕：關于AI數字化工具這塊，我覺得最關鍵的是能不能去減輕醫護負擔，還有就是AI能否在現有數據和不斷學習過程中的“自我升華”。數字化收集、遠程隨訪工具或許能解決一部分人容易犯錯的問題，肯定會有一部分替代人工。更高級的自主地分析數據和動態調整還尚待時日。同時我們也可以反過來思考，數字化產生的信息一定準確或者可靠嗎？
關于protocol，一直都有模板可以套用，目前大多數必須項是根據ICH指導原則制定。并且也已經有一些大的CRO機構和跨國藥企會借助AI來積累、匯總臨床研究資料。但這個過程需要馴化，未經馴化做出來的內容可能未必符合要求。
總的而言，AI發展是大勢所趨，至于對臨床設計方案人力能替代多少，目前還是很難判斷。這是因為醫學思維和工程學思維之間尚存在較大差距。對于那些還處在人腦里未獲得驗證的創新idea， AI工具不知道是否能“靈光乍現”，我們期待這天的到來，那么將是人類社會的變革而不是局限在臨床試驗。
