隨著KRAS靶向治療逐漸獲得市場關注，圍繞靶點通路的轉化醫學研究，對臨床研究中的生物標志物探索、耐藥機制分析至關重要。如何通過臨床樣本分析，尋找更為精準的生物標志物、并擴大潛在的獲益人群？如何擴大KRAS抑制劑適應癥范圍，并使后線療法不斷推向一線？如何在KRAS通路上下游紛繁的蛋白網絡中，尋找其他靶點并探索不同靶向藥物的聯用空間？未來KRAS抑制劑開發又如何塑造更多優化的靶向療法？
近日，中外肺癌研究領域的知名醫學專家以及來自勁方醫藥、合作伙伴默克的專業人士，圍繞KRAS抑制劑在肺癌靶向治療中的轉化醫學研究，在勁方位于上海張江藥谷的研發中心展開了一場深度學術探討。
KRAS通路縱深：解碼分子機制及藥物聯用空間
作為最常見的致癌基因突變之一，KRAS突變會導致KRAS蛋白與GTP持續結合并激活下游PI3K-AKT-mTOR、RAF-MEK-ERK等通路。全球知名的肺癌領域專家Rafael Rosell教授基于多年創新藥試驗經驗及相關轉化醫學研究分析，介紹了SHOC2-MRAS-PP1C、AQP5等KRAS通路的重要組成部分，以及與它們相關的非小細胞肺癌（NSCLC）潛在靶向療法研究方向?；隗w外實驗、患者樣本分析以及計算機模擬的藥物構效，Rosell教授對KRAS通路網絡中的蛋白進行了深入研究，初步發現EGFR、MET、SHOC2、V-ATPase等抑制劑有望與KRAS抑制劑產生協同效應。
針對KRAS突變型腫瘤的高異質性，同濟大學醫學院腫瘤所所長周彩存教授表示，分子層面的信號通路、共突變網絡，以及腫瘤微環境的免疫細胞功能變化，都會影響靶向藥療效?！耙环矫嬉粩嘣谠缙趯嶒?、臨床試驗的數據中，尋找新靶點并探索新機制，為產生耐藥的后線患者帶來更多生存希望；另一方面也可以聚焦研究相對成熟的肺癌靶點、并挖掘其聯用潛力，比如探索小分子/ADC/雙抗類EGFR、VEGF等靶向藥與KRAS抑制劑的聯用空間?！?/p>
復旦大學附屬中山醫院胡潔教授則對KRAS抑制劑在肺癌臨床研究中的進展進行了回顧。FDA在去年ASCO發表了涵蓋1400余名患者的一線NSCLC治療匯總，對KRAS野生、突變型以及不同PD-L1表達狀態人群的療效進行了全面對比。同時，結合其他KRAS抑制劑的大型臨床研究數據，胡教授表示：“PD-L1表達情況以及TP53、STK11、KEAP1等共突變基因或將引發KRAS抑制劑固有耐藥；而EGFR、FGFR、RAF等基因的突變、擴增、融合，以及KRAS蛋白二次突變，初步觀測到可導致患者對KRAS抑制劑產生耐藥?！?/p>
開拓海外一線NSCLC聯合療法 KROCUS多中心試驗啟航
面對癌細胞不斷產生的免疫逃逸和耐藥突變，聯合療法成為抗腫瘤創新療法的重要方向之一。Rosell教授結合臨床研究與計算機模擬預測潛在的聯合療法方向，發現EGFR配體對KRAS網絡中MRAS-SHOC2-PP1C通路的激活效應，以及KRAS G12C抑制劑聯合西妥昔單抗對此通路的逆轉效應。目前，勁方主導的一線非小細胞肺癌KROCUS 試驗（勁方在研KRAS G12C抑制劑GFH925、默克的西妥昔單抗聯合療法試驗）已在歐洲開啟。Rosell教授作為主要研究者，介紹了這項歐洲多中心Ib/II期試驗首例患者的積極進展：“患者在三個給藥周期后已達到部分緩解（腫瘤縮小近40%），治療期間不良事件為1-2級、且多數癥狀已緩解或消失?！?/p>
談到這項聯合療法試驗的設計理念，勁方醫藥首席醫學官汪裕博士首先分析了分子層面的聯用機制：EGFR蛋白與配體結合后會啟動下游KRAS-RAF-MAPK通路，EFGR、KRAS抑制劑聯用存在協同的生物學基礎。目前，GFH925由勁方合作伙伴信達生物（信達研發代號IBI351）在中國開發的單藥療法，已獲得CDE兩項突破性療法認定。西妥昔單抗則已獲批上市治療結直腸癌，它與其他KRAS抑制劑聯用治療結直腸癌也已進入臨床試驗?！癒ROCUS試驗方案由勁方自主設計，我們有信心通過GFH925、西妥昔單抗聯用，產生更佳的大、小分子協同優勢。此外，勁方與默克、信達合作，更進一步、將適應癥拓展至NSCLC，以遵從科學認知的創新方案將聯合療法推向一線?！?/p>
西妥昔單抗是全球首款上市的EGFR單抗類藥物，已在上百個國家/地區獲批治療KRAS野生型、轉移性結直腸癌和頭頸部鱗狀細胞癌。默克中國腫瘤事業部負責人袁澤之先生、默克亞太區外部創新負責人方明博士表示：“與KRAS抑制劑聯用治療結直腸癌，使西妥昔單抗的適用人群從KRAS野生型拓展至KRAS突變型；而勁方設計的差異化聯用方案正是默克期待已久的嘗試，有望擴大潛在的獲益人群。此外，默克也希望通過這項歐洲多中心研究，結合各方優勢和資源、以及真實的病患需求，發現更多全新的生物標志物，推動未來更多適應癥和聯合療法的探索?！?/p>
多方攜手聚焦轉化醫學 更多創新療法在路上
KROCUS試驗是Rosell教授首次與中國創新藥企業合作開展的臨床研究。他表示靶向療法在近十年內才有了較快發展，中國的靶向藥開發以及創新臨床試驗都有了突破式增長，也希望全球監管層和臨床研究中心不斷學習并理解更多聯合療法的機制與研究前景?！昂芨吲d能夠加入這項全新一線療法的臨床研究。近年來中國經濟建設、基礎研究、創新藥開發的成果亮眼，勁方的一體化研發也呈現了持續開發創新療法的潛力，希望能與勁方這樣茁壯成長的biotech攜手推進KRAS抑制劑的探索?！?/p>
周彩存教授以數代EGFR抑制劑的進化歷程為例，表示正是轉化醫學研究中的耐藥機制發現推動了肺癌精準治療的發展。他關注到在今年AACR口頭報告中，基于信達在中國開展的I期臨床研究 (NCT05005234) 的初步結果，顯示GFH925單藥RP2D推薦劑量（600 mg BID）治療NSCLC的中位數無進展生存期（mPFS) 超過8個月，優于其他同類上市藥物?！跋Ｍ磥鞬RAS G12C抑制劑研究呈現更佳的mPFS數據，更希望相關轉化醫學研究也能推動KRAS抑制劑療法不斷優化。肺癌人群基數很大，每一個常見、罕見的基因突變都是研究突破的機遇和窗口，也期待未來在其他KRAS突變型、pan-KRAS抑制劑開發領域誕生更多優秀療法?！?/p>
勁方醫藥董事長呂強博士感謝中外優秀專家參與討論，也感謝Rosell教授與默克對KROCUS試驗的支持和認可?！皠欧降囊惑w化研發體系正是以疾病生物學機理和臨床轉化醫學為核心，同時立足自身體系、積極利用前沿科技并與業界領先伙伴共同打造創新療法?；诔晒﹂_發G12C抑制劑的經驗和優勢，我們已開啟更多成藥性和生物利用度優越的KRAS突變型新藥管線。期待攜手產業界各領域專家，為市場、患者帶來更多突破和驚喜?！?/p>
關于KROCUS試驗和GFH925
勁方醫藥于2023年2月獲得歐洲藥品管理局（EMA）許可，開啟GFH925、西妥昔單抗聯合療法的歐洲多中心試驗（GFH925X0201），將主要評估該聯合方案在一線治療KRAS G12C突變晚期非小細胞肺癌患者中的安全性/耐受性、療效及藥代動力學特征。
GFH925通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了GFH925對于該突變位點的高選擇性抑制效力。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后可進而抑制下游信號傳導通路，誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，達到抗腫瘤效果。
2021年9月，勁方醫藥和信達生物達成戰略合作，信達生物作為獨家合作伙伴獲得GFH925在中國（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。
GFH925已于2023年1月、5月被CDE兩次納入突破性治療品種，分別擬用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者和至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期結直腸癌患者。GFH925單藥療法治療非小細胞肺癌的最新數據入選2023年AACR口頭報告，其中RP2D推薦劑量（600 mg BID）組mPFS為8.2個月，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別達到66.7%和96.7%。
