勁方醫藥宣布高選擇性CKD9抑制劑GFH009在中國進入Ib/II期臨床試驗，此項研究將評估GFH009單藥在復發/難治性外周T細胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。這項多中心、開放標簽II期研究(NCT05934513)將在中山大學腫瘤防治中心、鄭州大學第一附屬醫院等近40家研究中心開展，目前首例患者已完成首次給藥。GFH009為國內首個實現臨床試驗中美雙報的高選擇性CDK9抑制劑，目前全球尚無同類藥物上市。
GFH009單藥治療復發/難治性血液腫瘤患者的中美I期多中心試驗已于今年完成劑量遞增部分，初步結果顯示了GFH009相較于全球同類靶向療法的優越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中觀察到完全緩解或部分緩解，包括4例PTCL患者觀察到臨床療效(其中1例持續治療時間超過48周)?；诂F有安全性、藥動學、藥效學和療效數據，確定II期推薦劑量(RP2D)為100 mg每周1次。
目前國內每年新增非霍奇金淋巴瘤患者約10萬人，其中PTCL新發病例占比超20%且增長迅速。PTCL各亞型病理機制、臨床表現、預后具有高度異質性，除ALK陽性間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亞型患者對化療、造血干細胞移植等一線療法響應率有限；復發/難治性PTCL患者總體預后較差，總生存率仍有較大提升空間?；A研究表明多數PTCL亞型細胞株呈現MCL1依賴、MYC拷貝數擴增，且與不良預后相關；GFH009單藥I期數據和海外同類靶向療法臨床試驗均顯示，CDK9抑制劑可使PTCL等血液腫瘤患者體內MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表達顯著降低。
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：“復發/難治性PTCL治療存在重大的未滿足臨床需求。GFH009是勁方首個布局血液腫瘤的臨床階段產品，也是公司首個獨立遞交FDA臨床申請并獲批的全球多中心項目。依據基礎研究、GFH009初步療效和同類靶向療法的試驗數據，我們看到了高選擇性CDK9抑制劑治療PTCL的潛力，我們也將基于GFH009的試驗進展在未來探索更多單藥和聯合療法，為血液腫瘤患者帶來更多治療選擇?！?/p>
GFH009由勁方自主研發，公司于2020年向CDE、FDA遞交申請并獲批進入單藥I期試驗(NCT04588922)，治療復發/難治性惡性血液腫瘤患者。2022年，勁方與SELLAS生命科學集團就GFH009開發達成戰略授權合作。目前SELLAS主導的GFH009（SLS009）、維奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制劑)及阿扎胞苷(azacitidine)聯合療法已在美國進入IIa期臨床試驗，治療復發/難治性AML患者。
參考文獻：
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2. Current status and progress of lymphoma management in China, 2018, International Journal of Hematology
3. SELLAS Announces First Patient Dosed in Phase 2a Clinical Trial of GFH009 in Acute Myeloid Leukemia, 2023
4. VIP152, a Selective CDK9 Inhibitor, Induces Complete Regression in a High-Grade B-Cell Lymphoma Model and Depletion of Short-Lived Oncogenic Driver Transcripts, MYC and MCL1, with a Once Weekly Schedule, 2021, Blood
關于CDK9和GFH009
細胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細胞周期調節和轉錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實體瘤患者總生存率呈現負相關。GFH009為強效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗及臨床前實驗數據均入選2022 ASH壁報，單藥臨床試驗則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效，其中1例急性髓系白血病患者觀察到完全緩解并持續超過8個月。
臨床前實驗數據顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達、抑制癌細胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉錄依賴性的腫瘤細胞中，抑制細胞關鍵信號通路、誘發細胞衰老和癌細胞死亡，且對其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內藥效實驗還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時間。
關于外周T細胞淋巴瘤（PTCL）
亞洲PTCL發病率顯著高于西方國家。中國PTCL最常見亞型為NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）和間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常見的一線治療以CHOP方案或CHOP方案聯合依托泊苷進行誘導治療，有效之后再聯合自體造血干細胞移植。其中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性ALCL患者應用CHOP類方案預后良好；但復發/難治性PTCL患者總體預后較差，中位生存時間不足6個月。近十年來，PTCL基礎研究和靶向藥開發持續取得進展，多種大、小分子創新藥為復發難治性PTCL患者提供了新選擇。
