5月4日，CDE官網顯示，信達生物的KRAS G12C抑制劑GFH925擬納入突破性療法，用于治療至少接受過兩種系統性治療的KRAS G12C突變型晚期結直腸癌患者。此前，GFH925也曾被納入突破性療法，擬定適應癥為至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
公開資料顯示，GFH925由勁方醫藥自主研發，2021年9月，信達生物與勁方醫藥達成全球獨家授權協議，獲得GFH925在中國的開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。值得注意的是，中國目前尚無KRAS抑制劑獲批上市，信達生物的GFH925有望沖擊國內首款。
“不可成藥”靶點終成歷史
據了解，KRAS基因的功能是負責細胞生長、分化、增殖和生存的調控。KRAS突變后導致不受控制的細胞生長和腫瘤的產生。而KRAS又是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約30%的腫瘤都存在KRAS突變，包括90%的胰腺癌，30%~40%的結腸癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。
GFH925作為一種口服新分子實體化合物，通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基來抑制KRAS蛋白活化，進而阻遏下游信號傳導通路，有效誘導腫瘤細胞凋亡及細胞周期阻滯，最終發揮抗腫瘤效應。
2022年12月，GFH925首次被CDE納入突破性治療品種后，信達開展了一項I期研究，旨在評估GFH925單藥在標準治療失敗或不耐受且具有KRAS G12C突變的晚期惡性腫瘤患者中的安全性和有效性。在 2023 AACR 年會上，GFH925更新了NSCLC受試者的療效和安全性數據，其中近 38.8% 的受試者基線存在腦轉移。研究結果顯示，截至 2023 年 2 月 10 日，在 67 例NSCLC療效可評估人群中，客觀緩解率（ORR）為 61.2%，疾病控制率（DCR）為 92.5%。絕大部分緩解患者仍在持續治療中。
而據此前披露的結果，有5例晚期結直腸癌患者接受了GFH925治療，其中3例患者部分緩解，ORR和DCR均為60%。
根據弗若斯特沙利文統計，全球KRAS G12C突變的發病人數從2016年的27萬人增長至2020年的30萬人，預計于2025年增長至 34.1 萬人。而中國KRAS G12C突變癌種的發病人數也從2016年的3.8 萬人增長2020年的4.3萬人，預計于2025年將達到5.1萬人。
有研究顯示，在2020年美國新確診癌癥患者中，約11.6%的患者可能從KRAS靶向療法中獲益。這一患者群體接近能夠從所有其它FDA批準的靶向療法中獲益的患者總和，這也顯示了靶向KRAS對改善患者結局的重大影響,這讓曾經深陷不可成藥“魔咒”的KRAS靶點躍變為新藥開發“頂流”。
國產KRAS抑制劑突圍賽大幕拉開
但放眼全球，目前僅有2款KRAS抑制劑上市，分別是安進的Lumakras和Mirati的Adagrasib，而中國尚無一款KRAS抑制劑獲批上市。2022年8月，安進宣布，Lumakras在治療攜帶KRASG 12C突變的經治NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗中達到主要終點。與標準化療相比，該藥能夠顯著改善患者的無進展生存期（PFS）。
隨著Lumakras的獲批，國內外藥企的研發熱情再次被點燃，KRAS G12C也正逐漸成為小分子領域炙手可熱的靶點之一?；乜磭鴥仁袌?，KRAS抑制劑領域的競爭亦不可謂不激烈。據不完全統計，目前國內已有十余款KRAS抑制劑正在開發，信達的GFH925、羅氏的RG6330、再鼎的Adagrasib、諾華的JDQ443均已處于臨床Ⅲ期階段，緊隨其后的則有蘇州信諾維、益方生物、江蘇豪森、勤浩醫藥、加科思等企業。
除信達/勁方的GFH925外，還有2款產品也已經獲得了CDE的突破性療法：2022年6月，CDE擬將益方生物的D-1553片納入突破性治療；2022年12月，加科思的JAB-21822獲得突破性治療藥物認定，用于治療KRAS G12C突變的晚期或轉移性NSCLC患者。
D-1553是由益方生物自主開發的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制劑。在2022年美國腫瘤研究協會年會上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制劑D-1553在癌癥患者中的臨床I期數據。在一項針對攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者的國際多中心I期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒有任何劑量限制性毒性。在21例可評估的患者中，觀察到19.0%確認的腫瘤客觀緩解率，達到了85.7%的疾病控制率。在劑量水平低至每天300mg時已觀察到腫瘤緩解。
在另一項由上海胸科醫院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例為可評估患者，腫瘤客觀緩解率達到40.4%，疾病控制率高達90.4%。這些患者均為晚期或轉移性癌癥患者，大多數已經接受了二線或二線以上的系統性抗癌藥物治療。數據顯示，在PR2D（600mg/BID，BID為一日兩次）劑量下，D-1553在32例患者中評估的客觀緩解率達到40.6%，疾病控制率為84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未達到劑量限制性毒性。
據悉，當前D-1553已在美國、澳大利亞、中國臺灣、韓國等國家和地區啟動了國際多中心I/II期臨床試驗，目前進展順利。并于2021年1月獲得CDE批準開展 I/II 期臨床試驗。
而加科思自主研發的KRAS G12C抑制劑JAB-21822獲突破性治療藥物認定，用于治療KRAS G12C突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。據了解，此次認定是基于JAB-21822前期良好的療效和安全特性。臨床前研究數據表明，JAB-21822可單獨使用，治療含KRAS G12C突變的實體瘤，同時在KRAS G12C抑制劑治療發生耐藥后，聯合SHP2抑制劑有望有效克服和逆轉KRAS抑制劑的耐藥問題。
在2022年ASCO大會上，加科思公布JAB-21822的Ⅰ期臨床數據，數據顯示，截至2022年4月1日共入組72例晚期實體瘤患者。其中有療效評估的KRAS G12C突變的NSCLC患者共32例， 客觀緩解率（ORR）為56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）為90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的劑量組中， 客觀緩解率為66.7%（8/12），疾病控制率為100%（12/12）。
此外，JAB-21822在劑量遞增階段無劑量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d劑量組中三級或四級治療相關不良反應為2.5%（1/40）。在KRAS G12C突變的實體瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有顯著有效性。此外，據悉JAB-21822的II期關鍵性臨床試驗已于2022年9月5日在中國獲批。試驗完成后，JAB-21822將提交新藥上市申請。
作為靶向治療中的“釘子戶”，近40年來，幾乎所有靶向藥都在KRAS的面前折戟。如今在科學家們的不斷地努力之下，KRAS這座堡壘終于“破防”，除了已上市的兩款藥物，還有多款新藥已在臨床研究階段取得了早期成功，不難想見，未來或將有更多KRAS靶向藥不斷涌現，為患者帶來更大的生存獲益。
