KRAS突變在多種癌癥中很常見，KRAS突變有很多種，包括G12C，G12D和G12V等，與人類很多疾病相關。

目前全球有兩款獲批的KRAS抑制劑，都是靶向G12C突變的NSCLC患者，但是KRAS不僅有G12C突變，也有G12D，G12V突變等，如35%的胰腺癌患者攜帶G12D突變，因此靶向KRAS G12D的藥物在胰腺癌中存在巨大機會。

KRAS一直是一個熱門靶點，國內外企業紛紛布局，臨床在研藥物超過30種，今年的AACR會議上KRAS靶點更是研究熱門，多家公司公布其KRAS抑制劑的臨床試驗結果，如信達生物/勁方醫藥以口頭報告形式公布KRAS G12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究結果以及禮來公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的1期臨床試驗結果等。

除了KRAS抑制劑之外，AACR會議上也展示了其它KRAS療法，如安斯泰來的PROTAC藥物ASP-3082和Moderna和默沙東共同開發的針對 KRAS 基因突變的癌癥疫苗mRNA-5671等。

KRAS靶點的熱度不減，國內尚無藥物獲批上市，除了靶向KRAS G12C的療法，靶向KRAS 其它突變如G12D，G12V以及泛KRAS抑制劑紛紛走進大眾視線，如今年AACR會議上首次公開結構的泛KRAS抑制劑RMC-6291，市場前景和價值巨大。

1. KRAS突變與癌癥的關系

RAS（rat sarcoma）基因是一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中。K RAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三個亞型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現突變。

KRAS蛋白是一種小的膜結合GTP酶 （GTP水解酶），可作為多種細胞信號傳導功能的開關。核苷酸水解和交換之間的平衡決定了細胞內KRAS的水平。當GTP水解為GDP時，KRAS恢復到關閉狀態，這一過程由GTP酶激活蛋白 （GAP）催化。

KRAS突變在多種癌癥中很常見，例如美國約45%的結直腸癌 （CRC）病例和中國約49%的結直腸癌病例；美國約90%的胰腺導管腺癌 （PDAC）病例，中國約89%；美國約35%的肺腺癌 （LUAD，非小細胞肺癌的一種亞型），中國約為13%。

KRAS突變有很多種，包括G12C，G12D和G12V等，KRAS突變的分布在不同的人類癌癥中有所不同，KRAS（G12C）突變在41%的LUAD中，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）是CRC和PDAC中最常見的兩個等位基因，如圖1所示[1] 。

2KRAS突變在多種癌癥中很常見，KRAS突變有很多種，包括G12C，G12D和G12V等，與人類很多疾病相關。

目前全球有兩款獲批的KRAS抑制劑，都是靶向G12C突變的NSCLC患者，但是KRAS不僅有G12C突變，也有G12D，G12V突變等，如35%的胰腺癌患者攜帶G12D突變，因此靶向KRAS G12D的藥物在胰腺癌中存在巨大機會。

KRAS一直是一個熱門靶點，國內外企業紛紛布局，臨床在研藥物超過30種，今年的AACR會議上KRAS靶點更是研究熱門，多家公司公布其KRAS抑制劑的臨床試驗結果，如信達生物/勁方醫藥以口頭報告形式公布KRAS G12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究結果以及禮來公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的1期臨床試驗結果等。

除了KRAS抑制劑之外，AACR會議上也展示了其它KRAS療法，如安斯泰來的PROTAC藥物ASP-3082和Moderna和默沙東共同開發的針對 KRAS 基因突變的癌癥疫苗mRNA-5671等。

KRAS靶點的熱度不減，國內尚無藥物獲批上市，除了靶向KRAS G12C的療法，靶向KRAS 其它突變如G12D，G12V以及泛KRAS抑制劑紛紛走進大眾視線，如今年AACR會議上首次公開結構的泛KRAS抑制劑RMC-6291，市場前景和價值巨大。

1. KRAS突變與癌癥的關系

RAS（rat sarcoma）基因是一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中。K RAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三個亞型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現突變。

KRAS蛋白是一種小的膜結合GTP酶 （GTP水解酶），可作為多種細胞信號傳導功能的開關。核苷酸水解和交換之間的平衡決定了細胞內KRAS的水平。當GTP水解為GDP時，KRAS恢復到關閉狀態，這一過程由GTP酶激活蛋白 （GAP）催化。

KRAS突變在多種癌癥中很常見，例如美國約45%的結直腸癌 （CRC）病例和中國約49%的結直腸癌病例；美國約90%的胰腺導管腺癌 （PDAC）病例，中國約89%；美國約35%的肺腺癌 （LUAD，非小細胞肺癌的一種亞型），中國約為13%。

KRAS突變有很多種，包括G12C，G12D和G12V等，KRAS突變的分布在不同的人類癌癥中有所不同，KRAS（G12C）突變在41%的LUAD中，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）是CRC和PDAC中最常見的兩個等位基因，如圖1所示[1] 。

2. 進入臨床的KRAS抑制劑

在過去40年里，KRAS由于結構特點和與GTP或GDP的結合非常強等原因被認為不可成藥。直到2021年5月28日，第一個針對KRAS G12C的抑制劑Lumakras（Sotorasib，AM510）被美國FDA加速批準上市， 用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，打破了KRAS突變無靶向藥的僵局。

然而Lumakras自上市以來銷售不佳，2021年銷售額為0.9億美元，2022年銷售額為2.85億美元，低于硅谷銀行和華爾街的分析師的預測 （超過3億美元）。

而且Sotorasib的關鍵次要終點總生存期沒有實現顯著差異：10.6個月和11.3個月 （HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

除了安進的Lumakras被批準之外，Mirati Therapeutics公司開發的KRAZATI （Adagrasib，MRTX849）是第二款被FDA批準上市的KRAS G12C抑制劑，它于2022年12月12日被美國FDA批準用于治療轉移性非小細胞肺癌患者。

獲批的兩款KRAS抑制劑都是靶向G12C突變的NSCLC患者，但是KRAS不僅有G12C突變，也有G12D，G12V突變等，35%的胰腺癌攜帶G12D突變，僅1%攜帶G12C突變，因此靶向KRAS-G12D的藥物在胰腺癌中存在巨大機會。

目前臨床在研的KRAS抑制劑除了MRTX1133針對KRAS G12D之外，大部分藥物都是靶向KRAS G12C， 臨床在研的KRAS療法除了抑制劑之外，也有其它療法，如安斯泰來的PROTAC藥物ASP-3082，Silenseed Ltd的針對KRASG12D的siRNA和Moderna和默沙東共同開發的針對 KRAS 基因突變的癌癥疫苗mRNA-5671等。

考慮到KRAS不止G12C突變，臨床前也在開發針對KRAS G12D，G12V以及泛KRAS抑制劑等。泛KRAS抑制劑 （但不作用于H-RAS和N-RAS）的抑制劑可以規避一些問題。此外， 泛KRAS抑制劑還能被用于解決耐藥性問題， 如首先在KARS突變體中使用突變體選擇性抑制劑，產生耐藥性后再選用泛KRAS抑制劑，從而在后期獲得額外的臨床效益，如Revolution Medicines開發的一種非共價泛RAS抑制劑RMC-6291等。

據不完全統計，目前進入臨床三期的有三款，臨床二期的有9款，臨床一期有17款，申請臨床的有3款，臨床前研究的有59款，藥物發現階段的有1600多種 （圖2）。

3. 代表性藥物

1) JDQ443

2) Divarasib（RG6330, GDC-6036）

Divarasib （RG6330, GDC-6036）是由羅氏開發的一種新型KRAS G12C抑制劑，在臨床前模型中顯示出對KRAS G12C蛋白具有有效的選擇性抑制。

這款藥物通過將突變的KRAS G12C鎖定為失活狀態，關閉致癌信號達到抑制腫瘤生長的作用。它在體外比目前批準KRAS G12C抑制劑Lumakras和Krazati在CRC中的效力高約5到20倍，選擇性高約10到50倍，在400毫克的劑量下，其藥代動力學特征與西妥昔單抗相當，試驗中沒有藥物-藥物相互作用問題。

2023年2月，肯尼亞的內羅畢阿加汗大學醫院 （AKUH，N），啟動了非洲首個抗腫瘤藥物臨床試驗，研究GDC 6036的有效性。

2023年AACR年會羅氏公布的數據顯示，Divarasib和西妥昔單抗(Erbitux)在CRC患者聯合治療中表現出有希望的臨床活性，港安健康國際醫療補充，該藥安全性與之前報道的數據一致。

3) IBI-351（GF-105, GFH925）

IBI-351為勁方醫藥自主研發、擁有完全知識產權的高效口服新分子實體化合物，通過共價不可逆修飾KRAS G12C蛋白突變體半胱氨酸殘基，有效抑制該蛋白介導的GTP/GDP交換從而下調KRAS蛋白活化水平；臨床前半胱氨酸選擇性測試，也顯示了IBI351對于該突變位點的高選擇性抑制效力。

2021年9月，勁方醫藥和信達生物達成戰略合作，信達生物作為獨家合作伙伴獲得IBI351在中國 （包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）的開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。

ASCO 2022年會上信達生物首次公布了IBI351單藥治療具有KRAS G12C突變的晚期惡性腫瘤患者的1期劑量遞增初步研究結果：ORR為42.9%，疾病控制率為81%。

在2022年中國臨床腫瘤學會 （CSCO）年會上信達生物也公布了IBI351的I期研究最新結果： 在55例可評估的NSCLC患者中，ORR為50.9%，疾病控制率為92.7%。

2022年4月20日，信達生物遞交的1類化藥GFH925片臨床申請獲CDE受理。2022年12月27日，IBI-351被CDE擬納入突破性療法， 用于治療至少接受過一種系統性治療的KRAS G12C突變型的晚期非小細胞肺癌患者。

在今年的AACR年會上，廣東省人民醫院吳一龍教授和周清教授牽頭開展的IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的I期研究結果被公布。該研究表明，在晚期KRAS G12C突變的NSCLC患者中，使用II期推薦劑量的IBI351單藥治療具有良好的安全性和令人鼓舞的療效。

4) JAB-21822

JAB-21822是加科思自主研發的一種強效、不可逆的KRAS G12C變構抑制劑，通過共價結合于KRASG12C的12位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C鎖定在非活化狀態，從而阻斷KRAS依賴的信號轉導，抑制腫瘤細胞的增殖，并誘導細胞凋亡。

JAB-21822分子不僅具有高選擇性與高活性，其獨特的分子結構使其具有獨特的成藥性，在初步的臨床研究中展現出更好的藥效和安全性，其極低的胃腸道毒性在臨床應用中具有更好的患者依從性。JAB-21822是潛在的同類最佳分子，有望使KRAS G12C突變的非小細胞肺癌、結直腸癌患者獲益。

2022年6月，ASCO大會公布的I期臨床試驗顯示：32例KRAS G12C突變的NSCLC患者中，JAB-21822治療的ORR達到56.3%，DCR為90.6%，其II期關鍵試驗已于去年9月5日獲得批準。

近期，JAB-21822片獲得CDE突破性治療藥物認定，用于治療既往接受過至少一種系統性治療 （至多不超過三線治療）的攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。突破性治療的認定將有助于藥品上市的加速審評、注冊及加快患者提早獲得藥物。

5) D-1553

D-1553是由益方生物自主開發的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制劑。近期，主要研究者上海市胸科醫院的陸舜教授及團隊在《Journal of Thoracic Oncology》上報告了最新D-1553在中國多中心對 KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者進行的 D-1553 I期劑量遞增和劑量擴展研究的鼓舞人心的結果。在可評估的 74 名患者中，30名患者部分緩解（PR），38名患者疾病穩定（SD），ORR為40.5%，疾病控制率（DCR）高達91.9%，顯示出了與國外批準上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性。

而且，這款國研靶向藥還具有強大的入腦活性，3名存在基線腦轉移的患者種，1名幸運的患者達到部分緩解，客觀緩解率17%，接受治療前腦部的轉移灶已經超過了20mm，接受治療后腫瘤病灶縮小了近一半，另外2名病情穩定，疾病控制率高達100%。

6) LY3537982

7) ASP-3082

ASP-3082是由Astellas Pharma開發的一款高效選擇性的新型KRASG12D降解劑， 臨床前數據顯示：ASP3082能夠有效降解KRASG12D蛋白，對細胞外信號調節激酶磷酸化、及其下游基因具有顯著的抑制作用，能夠有效誘導半胱天冬酶-3的切割。

2022年6月，該藥物進入臨床試驗階段，公司負責人稱只要有正確的給藥方案和合理的藥物分子就可以實現治療所需降解的程度和持續性。

8) RMC-6291

RMC-6291是由Revolution Medicines開發的一種三復合物KRASG12C （ON）抑制劑。

在今年AACR會議上該公司首次公開RMC-6291的結構，優化過程和臨床前數據， RMC-6291源于天然物Sanglifehrin A結構，在KRASG12C （OFF）腫瘤模型中能產生有效且持久的RAS通路抑制，并驅動體內腫瘤消退，有望克服第一代KRASG12C抑制劑的耐藥局限性。

4. 臨床前的KRAS療法

除了這些進入臨床試驗的KRAS療法，還有很多KRAS療法處于臨床前 （圖5），臨床前開發的KRAS療法不僅針對G12C突變，也有針對G12D，G12V以及泛KRAS抑制劑。

加科思是國內研究KRAS靶點代表性企業，2023的AACR年會上加科思以摘要形式公布三項臨床前研究資料，包括泛KRAS抑制劑JAB-23425。 泛KRAS抑制劑JAB-23425作為廣譜KRAS抑制劑，可同時抑制KRAS的活性及非活性狀態，并對HRAS、NRAS具有選擇性。JAB-23425顯著抑制包括G12D、 G12V、G13D在內的多種KRAS突變腫瘤細胞，以及KRAS野生型擴增腫瘤細胞。

在今年的AACR會議上和譽醫藥也報道了他們新一代KRAS G12C抑制劑ABSK071在KRAS G12C突變腫瘤模型中與其他藥物聯用表現出廣泛的聯合用藥效果， 預示著其具有更大的聯合用藥潛力用以治療更多的KRAS G12C突變的腫瘤患者。

— 小結—

隨著人們研究的深入，KRAS已經從“不可成藥”靶點變成可成藥靶點，目前有兩款針對KRAS G12C突變的藥物Lumakras和KRAZATI獲批上市，但是KRAS不僅有G12C突變，還有G12D，G12V以及G13D突變等，臨床需求遠遠沒有被滿足，市場前景和價值巨大。