自2015年，首個CDK抑制劑獲批上市后，CDK家族抑制劑俘獲了大量研究者的研究熱情，尤其是在2020年突破50億美元大關后，更是讓研究者看到了其巨大的市場潛力，研究范圍已不再局限于細胞周期過程，進一步擴展到其下游相關的轉錄環節，CDK9抑制劑便得到了深入的開發，且最高階段已進入到臨床II期。
1. CDK9參與的主要信號通路
細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，負責調控細胞的增殖、分化、DNA修復和凋亡。
人類基因組編碼20種不同的CDKs和15種細胞周期蛋白cyclin，其中CDK7/cyclinH，CDK8/cyclinC，CDK9/cyclinT和CDK11/cyclinL在mRNA轉錄調控中起關鍵作用。
CDK9是正性轉錄延長因子P-TEFb中的催化亞甲基，當負性轉錄延長因子（NELF、N-TEFs）參與細胞轉錄的負性調節，正性P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制轉錄延長的體系中，使負性轉錄延長因子脫離，從而使轉錄得以繼續。
故，通過抑制CDK9，繼而阻斷P-TEFb對RNAPoly-IIC末端區域的磷酸化，使得轉錄被抑制，從而可以導致腫瘤細胞凋亡。
2. CDK9的靶點結構特點
最初發現的CDK9，分子量約為42kDa，因此命名為CDK942；2003年又鑒定出CDK9的另一亞型，是從同一基因的另一種啟動子轉錄而來，在氨基末端有額外的117個氨基酸殘基，分子量較CDK942重13kDa，故命名為CDK955；兩者均可與任何T1，T2a，T2b和K細胞周期蛋白形成復合物，從而產生8種不同的異二聚體。
CDK9三級結構顯示出典型的蛋白激酶折疊，與CDK2的三級結構非常類似，CDK9的酶活性依賴于位于活化區域中的蘇氨酸殘基（Thr186）的磷酸化。
進一步研究發現，相比細胞周期性CDKs（尤其是CDK2），CDK9蛋白結構中與選擇性抑制有關的殘基均相對較??；將CDK9與CDK2的ATP結合區域的空腔結構進行比較發現，在配體進入空腔的“入口”處，CDK2的相關殘基Lys89形成了比CDK9的相關殘基Gly112更大的空間阻礙，并且形成靜電阻礙，這位藥物的發現提供了結構基礎。
3. CDK9抑制劑的開發
CDK9抑制劑的開發，大多數候選抑制劑都是非選擇性的，代表性的化合物主要有：Palbociclib、Flavopiridol、Roscovitine、Roniciclib、Ribociclib等；而科研使用頻率最高的為Flavopiridol，但選擇性差，副作用大，機理未知等因素限制了其進一步的開發。
當前，已進入到臨床階段的選擇性CDK9抑制劑主要有AZD-4573、KB-130742、GFH-009、VIP-152等；其他在研選擇性抑制劑還有DRB、CAN508、FIT-039、LDC000067、sns-032、ly2857785等。
? AZD-4573
開發公司為阿斯利康（獲Probiodrug許可），靜脈注射使用，臨床用于治療癌癥，適應癥主要包括血液系統惡性腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤等，同時還在開展炎癥方面的臨床試驗。
2017年10月，開展一項針對血液系統惡性腫瘤患者的I期試驗，包括B細胞非霍奇金淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞白血病、Richter綜合征、急性髓系白血病、急性淋巴細胞白血病、高危骨髓增生異常綜合征和慢性粒單核細胞白血病。
2020年11月，啟動了一項針對晚期血液系統惡性腫瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的I/II期試驗；2021年6月，該藥物被列為阿斯利康的彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤的II期開發。
? KB-130742
開發公司為Kronos Bio，一種口服生物利用度較好的CDK9抑制劑，用于復發或難治性實體瘤、MYC擴增/過表達軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤的治療。
2020年12月，美國FDA批準了該品種的IND申請；一項開放標簽研究分兩個階段進行：劑量遞增和擴大。劑量遞增階段是評估KB-0742的安全性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)特征，并建立具有可接受安全性特征的藥理活性劑量及時間表；2021年2月，在實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、軟組織肉瘤患者中啟動了I期試驗。
? GFH-009
開發公司為GenFleet Therapeutics，一種選擇性CDK9抑制劑，靜脈注射，用于實體瘤和血液癌癥的潛在靜脈治療，包括急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤和淋巴瘤。
2020年10月，在中國申請了IND；2020年12月，獲得了復發性/難治性血液系統惡性腫瘤的默示試驗批準；2021年4月，在中國啟動I期試驗；2021年5月，美國啟動血液系統惡性腫瘤I期試驗
? VIP-152
開發公司為Vincerx Pharma，一種PTEFb1和CDK9抑制劑，用于治療癌癥，包括實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病，同時還在研究該藥物用于治療復發/難治性慢性淋巴細胞白血病、Richter綜合征、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、母細胞套細胞淋巴瘤、卵巢癌、三陰性乳腺癌、去勢抵抗性神經內分泌前列腺癌。
2016年2月，在實體瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中啟動了I期試驗；2016年6月，在晚期血液系統惡性腫瘤患者中啟動了I期試驗；2020年3月，實體瘤和侵襲性非霍奇金淋巴瘤的I期試驗正在進行；2021年4月，進行AML的I期試驗。2021年6月，在第57屆ASCO虛擬年會上公布了部分數據，根據藥效生物標記物分析，所有患者的MYC、PCNA和MCL-1 mRNA在多個時間點均顯著降低。
4. 小結
CDK9抑制劑的開發，已成為業界對于CDK家族抑制劑擴展外延最重要的靶點之一。藥物分子方面，目前是以小分子化學藥物為主；適應癥方面，目前對于實體瘤和血液癌癥整體還處于探索階段，并未形成極具針對性的瘤種方向；除上述進入到臨床階段的品種外，國內已有部分公司在研且部分品種拿到了臨床批件，但尚未形成擁堵的研究賽道?？傮w而言，對于該靶點的開發狀態，并結合國內對于創新藥的臨床要求，值得探索跟進！
