今天，中國的新藥研發處于一個前所未有的大變局階段，百靶競技，百煉創新，百家上市，百藥爭先！這些得來不易，值得我們倍加珍惜。

10月26日，國外知名媒體Endpoint News發表了一篇文章，《How China turned the tables on biopharma's global dealmaking》，請20位經歷和見證中國新藥研發成長歲月的專家們回顧過去的奮斗歷程。

2003年，丁列明博士和王印祥博士回國，聯手創辦了貝達藥業。今天的貝達藥業已是創新藥研發領域的一面旗幟，可謂是無人不知、無人不曉。除了?？颂婺岷投魃程婺醿煽钌鲜袖N售的重磅創新藥外，在研產品組成了豐富平衡的管線。正值芳華的貝達藥業就像一艘巨輪，行穩致遠，可能很少有人知道，成立之初的她卻是舉步維艱，經歷了一個又一個艱難時刻。

丁列明博士回憶說：“在?？颂婺嵫邪l過程中，經歷了數不清的曲折與艱辛，有技術關、資金關、產業化關和審批關等等”。

王印祥博士曾在接受藥時代專訪時講述了一個令人難忘的CMC故事。

“當時整個北京城難以找到合適的氫化釜！我們做一步萃取，要跑一趟石家莊。到了下一步加氫反應，我們再提溜著中間體去找能做氫化反應的地方。幾個在北京搞化學的朋友就去廊坊的一個五六十年代建的小化工廠，做了一個氫化釜。那個老舊的化工廠是在一個玉米地里，周圍全是玉米，進去沒有大馬路，全是土路，院子里還養了狗。我們在那里生產臨床用藥的起始物料，當地沒有檢測設備，樣品做完之后，還要開車一個多小時送到北京做檢測?！?/p>

CMC問題還沒有真正解決，更為嚴重的臨床試驗問題出現了！

在?？颂婺酙期臨床試驗中，出現了受試患者死亡，醫院的臨床試驗部門負責人告訴貝達，試驗研究者將進行尸檢，看看患者是死于肺癌（患者入組時已病得很嚴重），還是死于間質性肺?。ㄒ环N與TKI類藥物相關的致命副作用，該副作用曾在日本被報道）。

時任公司首席醫學官的譚芬來博士非常沮喪和焦慮。

“那晚我們喝了很多酒，”譚博士回憶道。當年的一景一幕仿佛就在眼前。

在任何臨床試驗中，患者死亡都是毀滅性的打擊，但在2007年的那個晚上，貝達藥業面臨的賭注尤其的高。

那時的中國，根本沒有今天的天時地利人和的大好環境和生態，當他們試圖融資時，一家家投資公司都拒絕了他們，還稱他們瘋了。在當地政府的資助下，他們好不容易湊齊了錢，開始在人體中開展臨床試驗，這次試驗是他們唯一的一次機會。

那天晚上，他們喝了不少酒，已經為最壞的情況做好了準備。

“試驗如果停止，公司就此止步，我們將破產，一無所有！那我們就收拾東西回美國，接著做博士后工作，從頭再來?！?/p>

最后，有驚無險。尸檢結果顯示，導致患者死亡的是癌癥的擴散，而不是間質性肺炎。

貝達藥業很快重啟I期試驗，并從II期和III期研究一路做到2011年6月7日獲批上市，成為中國第一個本土研發并成功獲批上市的靶向藥物，為中國老百姓帶來巨大的實惠，讓百姓不再望藥興嘆，而且創造了銷售百億的商業成功。

十多年過去了，中國發生了翻天覆地的變化。如今，很少有中國公司，尤其是那些擁有FIC（First-In-Class）或BIC（Best-In-Class）產品的公司，會擔心因為一次試驗挫折而破產。因為，大筆的資金正如潮水一般從四面八方涌來。

這種轉變令人難以置信，不僅因為它的速度和規模，還因為在短短的20年里百轉千回，這個制藥江湖滄海桑田，在方方面面發生了巨變。

Kerry Blanchard博士在位于美國中部的印第安納大學渡過了人生美好的12年青春時光，先后獲得了化學學士、生物化學博士和醫學博士學位，之后在總部位于印第安納州的全球制藥巨頭禮來公司工作了長達18年，是名副其實的禮來公司新藥研發老將。2003年，他首次代表公司訪問中國，對中國這近二十年的發展、變化有著親身的感受。離開禮來后，他加入了著名的中國本土新藥研發公司信達生物，擔任首席科學官，工作了一年7個月?，F在擔任另一家中國知名新藥研發公司云頂新耀的首席執行官。

根據中國生物技術在世界上扮演的角色，Blanchard博士將中國制藥行業過去的二十年大致分為四個階段，中國的能力、水平都在以肉眼可見的速度提高，當下則處于第五階段的風口浪尖。

某跨國藥企的高級負責人對中國的變化頗有感觸，點評道，“現在是2021年，如果我們有一個喜歡的靶點，或者一個感興趣的技術平臺，我們團隊會首先想到中國，在中國尋找。中國總是有機會的，總是！”

在中國設立一家公司曾經是一個大膽而富有挑戰性的概念，而今天，中國生物技術生態圈里的許多人都有了一個新的響亮的口號：“在中國，為全球！”。

“這種改變是巨大的！”該跨國藥企高管感嘆道。

02 播 種

回想起來，中國生物制藥業的崛起似乎是不可避免的：人口的龐大規模對藥物研發和銷售來說都是一個福音和保證。但很長一段時間里，世界并不總是這樣看。

啟明創投主管合伙人梁颕宇（Nisa Leung）本科畢業于美國康奈爾大學，在斯坦福大學商學院獲得MBA學位，2009年正式加入啟明創投，一直工作到今天。在她開啟醫療健康投資職業生涯之前，梁颕宇曾創辦了一家名為諾凡麥（NovaMed）的腫瘤病?？扑幑?，嘗試在中國引進一些美國已廣泛應用的上市藥物。盡管中國幅員遼闊，但按照美國公司的任何一個衡量標準，中國市場都太小了。

“當我們寫信給美國的這些公司時，他們往往會問，中國在哪里？是在日本旁邊嗎？” 梁颕宇回憶道，“那時沒有人關注中國市場?！?/p>

Blanchard博士當時在禮來公司負責藥物發現，最初把中國看做是他可以利用的少數幾個潛在的備選地區之一，希望利用中國非常低的成本幫助公司在不增加預算的前提下多合成一些分子，以增加投入臨床試驗的分子數量。

“我在美國以外的許多地區尋找過，”他回憶道?！拔蚁铝藥讉€賭注，我在新加坡有基地，我與印度的公司進行了很多合作，與中國的公司嘗試進行合作，目標是滿足我們的需求?！?/p>

根據Blanchard博士的說法，中國最終獲勝是因為人才庫不斷擴大，禮來可以招募大量從高等教育系統畢業的科學家、化學家和工程師，快速充實實驗室隊伍。

梁颕宇則有她自己的判斷，即印度拒絕強制執行專利保護，或完全希望撤銷這些專利，這些舉措嚇走了大型跨國制藥公司。

此外，還有一種更實際的解釋。

紀曉輝博士畢業于中國醫科大學，之后先后獲得英國謝菲爾德大學分子生物學和生物技術博士學位和芝加哥大學布斯商學院完成MBA學位。他曾在寶潔公司公司了十年。之后他先后創辦了兩家公司。在擔任羅氏亞洲和新興市場副總裁兼全球業務發展主管四年之后，他加入禮來亞洲基金，作為風險合伙人工作了三年多。2017年，他與盧宏韜博士聯合創辦了科望醫藥。

回憶起多年前在跨國藥企工作時的感受，紀博士表示，“我們最后發現，中國提供的最大好處是CRO，是服務，與歐美相比，在同等質量下，成本差異很大?！?/p>

許多年前，出于各種各樣的原因、考慮和動機，禮來、阿斯利康、拜耳、羅氏、強生、葛蘭素史克、諾華和其它跨國巨頭開始空降中國，首選之地就是上海的張江高科技園區，被稱為“中國藥谷”的一片土地。

跨國公司是藥明康德為代表的優秀的合同研究機構（CRO）的第一批客戶，為中國的CRO公司提供資金來招兵買馬、購買設備并最終進軍工藝開發和生產。新藥研發開始得到關注，一時間，即使是本土生物科技創業公司，也用他們從服務中賺到的錢來補貼他們內部的藥物研發項目。

而這絕不是唯一的模式。貝達藥業設法吸引了新的投資，而榮昌制藥則靠銷售中藥生存了下來。

跨國藥企的貢獻遠不止上面這些。張江高科技園區里可以英語交流的公司成為中國下一代生物技術專業人士和領導者出生、成長的搖籃和廣闊天地。

禮來公司很快意識到，如果他們聘用的化學家只是被安排以指定的方式合成某種化合物，這些化學家就會在六個月或一年的時間里離開。為了留住這些人才，禮來分配了更多有趣的項目，讓這些年輕人接觸新的生物測試技術，并在上海和遠在印第安納波利斯的科學家同事們之間建立直接聯系。

葛蘭素史克（GSK）在華研發基地的最后一位負責人利民博士表示，“直到跨國公司開始在中國建立研發基地，中國制藥行業才開始與全球脈搏同頻。這是不應該被低估的事實?！?/p>

03 百煉成鋼

位于上海張江的和黃醫藥是少數幾家誕生于千禧年之初的本土生物醫藥公司之一。當時，國內的創新藥行業還在萌芽階段，從事新藥研發的企業寥寥無幾。當時在寶潔工作的Christian Hogg（中文名：賀雋）先生加入了和黃醫藥，成為了公司的第一名員工。和黃醫藥最初的嘗試是通過以科學的方式篩選中藥，對它們進行分析，建立確切的活性分子數據庫，從而將傳統中藥推向世界。

2005年，隨著首席科學官蘇慰國博士的加入，和黃醫藥開始逐漸明確了向創新腫瘤藥物研發發展的方向。與此同時，2006年在倫敦證交所AIM市場成功的IPO，為公司的新藥研發帶來了重要的資金來源。

然而，故事的發展并非一帆風順。成功上市的喜悅還未持續多久，2007年，全球金融危機就發生了。

“這場危機讓許多公司倒閉，”賀雋先生回憶道?！坝捎诮鹑谖C，我們的市值在2006年至2009年間蒸發了約85%。那是個非常艱難的時期?！?/p>

如何活下來成為了所有人必須面對的難題，尤其是對于一家還在成長階段、需要大量資金投入的生物醫藥企業來說更是難上加難。

在這緊要關頭，和黃醫藥一方面通過其他處方藥業務提供盈利繼續為創新供血，另一方面與禮來、阿斯利康等跨國企業達成了合作。在這個階段，和黃醫藥與禮來達成了VEGFR抑制劑呋喹替尼在中國的合作協議，以及與阿斯利康達成了MET抑制劑賽沃替尼的全球合作協議。

“那個時候，隨著這些交易的開展，越來越多的投資者對我們有了信心。如果我們的產品對強生、阿斯利康和禮來來說足夠好，那么它們必須是相當可靠的創新，”賀雋先生表示。

同樣的情況也發生在位于北京的百濟神州公司那里，與默克雪蘭諾的交易幫助John Oyler（中文名：歐雷強）先生與王曉東院士聯手掌舵的全新創業公司百濟神州一朝天下聞。歐雷強先生之前創辦了著名的CRO公司保諾，所以在CRO圈子里大名鼎鼎。

百濟神州聯合創始人黃珍珠（Pearl Huang）博士是MIT的本科、普林斯頓大學的分子生物學博士，在默沙東、杜邦、GSK、羅氏等跨國藥企都工作過，2010年7月至2012年1月擔任百濟神州的聯合創始人和代理首席科學官。她曾經和Endpoints News分享：“老實說，百濟神州的優勢之一一直是地理位置?！?只要您擁有知道如何選擇靶點和合成分子的藥物發現專家，中國就是運營生物技術業務的資本效率最高的地方。

房健民博士是榮昌生物的聯合創始人、首席執行官兼首席科學官，獲得加拿大Dalhousie大學生物學博士學位，哈佛醫學院博士后，擁有逾20年的生物制藥研發方面的豐富經驗及逾40項藥物發明專利，是榮昌生物核心產品（包括泰它西普、維迪西妥單抗，及RC28等）的發明者，并公司產品從臨床前研究、到臨床研究，最終實現商業化。泰它西普是全球第一個獲批上市的靶向BLyS和APRIL的生物大分子藥，緯迪西妥單抗是我國第一個自主研發的ADC藥物。房博士是國內生物制藥行業為數不多的具有從新藥發現到成功商業化經驗的企業創始人。

當被問及如何看待中國新藥研發大環境的昨天時，他回答道：“情況非常獨特，因為美國和中國的制藥行業發展階段水平存在差距?！?/p>

大環境不給力，投資者們很難被說服。

梁颕宇為歐雷強先生安排了與早期投資公司見面。那個時候，與已經盈利的仿制藥制造商相比，一家至少七八年都不會產生收入的新藥研發公司是一個艱難的賣點。

啟明創投投資了再鼎醫藥，該公司由和黃醫藥的前首席科學官杜瑩博士創立。再鼎醫藥從美國或歐洲引進在研新藥，定制中國或大中華區的開發計劃，以便在內部研究新候選藥物的同時迅速推進，獲得引進藥物的中國批準。

“再鼎醫藥和其它公司成為了第一批可以依賴大批CRO而不需要大規模團隊的虛擬研發模式公司，”梁颕宇點評道。

啟明創投于2014年起先后總計投資再鼎醫藥超3200萬美元，再鼎醫藥目前在納斯達克的市值為90億美元。

經歷了重重磨難和考驗，優秀的本土企業也不斷試煉、不停突破，逐漸在全球創新藥領域開拓了屬于中國藥企的一席之地。

04 這就像一項體育運動

盡管如此，在二十一世紀初離開美國并希望在自己的祖國有所作為的一代中國生物技術企業家發現自己面臨著各種各樣的限制。

臧敬五博士是業內知名的新藥研發領袖。他畢業于上海第二醫科大學（現為上海交通大學醫學院），獲得布魯塞爾大學免疫學博士學位，并在美國哈佛醫學院完成了博士后研究。臧敬五博士曾任美國貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）免疫學及神經學教授，并完成美國住院醫師規培。臧敬五博士擁有美國德州醫學委員會頒發的美國職業醫師執照。在國際頂尖和知名學術期刊上共發表160余篇論文、綜述及專著。臧敬五曾擔任上海市免疫學研究所所長、上海交大醫學院基礎醫學院院長等職務。他參與創建了中科院健康科學研究所和上海巴斯德研究所，并任兩家研究所的首任所長。后來，他進入企業界，曾先后在跨國公司和本土藥企擔任高級領導職務, 包括先聲藥業集團首席科學官和百家匯總裁，葛蘭素史克（GSK）全球高級副總裁兼中國區研發負責人。2016年，他創立天境生物，現任天境生物董事長。

在他的領導下，天境生物在短短5年內迅速建立起擁有20多個具有全球競爭力的創新藥研發管線，成功在美國納斯達克上市，目前正快速成長為覆蓋全產業鏈的綜合性全球生物制藥公司。

“當時和現在截然不同，現在的政策、環境及文化更支持創新藥?！标熬次宀┦炕貞浀?。

而這種由仿制藥思維和格局向創新藥的轉變是漸進而艱苦的。勁方醫藥董事長呂強博士于2017年聯合蘭炯博士創立勁方，致力于原創型“全球新”藥物開發，并擁有全球自主知識產權。呂強博士擁有布蘭代斯大學博士學位，在美國塔夫茨大學完成博士后訓練。其在海外工作期間曾任職于惠氏、諾華等大型跨國制藥企業；回國后，曾在藥明康德、揚子江藥業集團、譽衡藥業、基石藥業等多種類型制藥企業擔任高管，將包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑多個產品推至上市或后期臨床試驗階段。

回顧多年前進入本土制藥企業時的經歷，呂強博士回憶道：“當時許多人并不了解仿制藥與創新藥的差異，包括新藥研發的模式和周期，以及如何計算新藥研發的投資回報。所以我們當時培養了很多早期的研發人才?！?/p>

據接替臧敬五博士的前葛蘭素史克高管利民博士介紹，之前中國的臨床和醫學專業知識也落后。例如，當藥物開發人員想要了解神經退行性疾病中未滿足的需求時，他們得到的往往是阿爾茨海默氏癥這一個簡單答案，而當他在約翰霍普金斯大學時，他可以走在大街上，隨時隨地地向一位神經學家同事詢問阿爾茨海默氏癥的亞型、每個亞型的基因聯系以及潛在的藥物靶點。當時的中國沒有那么多臨床醫生參與這種研究，無法提供對突破至關重要的思想碰撞。

“每一個偉大的想法誕生之前，可能都有15、20、100個糟糕的想法行不通，”利民博士表示。他現在是自己的創業公司賽神醫藥（SciNeuro） 的首席執行官?！盎蛘?，它們行不通是因為你沒有真正遇到合適的人，而合適的人才可以告訴你有辦法解決這個問題，即使你認為沒有辦法做到?！?/p>

然而，迄今為止，對于希望從頭設計藥物并推進至獲批的中國新藥公司來說，最大的挑戰仍然是監管。

這可能就是為什么沒有一個人比2015年成為中國食品藥品監督管理局局長的畢井泉先生，一位精通經濟的技術官員，更有資格被推崇為中國生物制藥繁榮背后的功臣。三年之內，在他的領導下，藥監局清理了積壓的仿制藥申請， 實施了自我審查系統，迫使公司保證數據質量，將IND審評的平均時間從幾年縮短到幾個月，并繼續大舉招聘以擴大藥監局團隊。

隨著優先審評和其它新措施的實施，以及隨著中國加入管理藥物開發和監管規則的國際機構ICH，整個監管系統也變得更加透明。

“這就像一項體育運動，”利民博士表示?！叭绻麤]有明確的規則，我為什么要參加呢？”

為了進一步優化這些運動的規則，中國首次全面審查國家醫保目錄。

“第一批新型抗腫瘤藥物于2017年底加入國家醫保目錄，”Hogg先生點評道?！巴蝗恢g，你有了赫賽汀、阿瓦斯汀、愛必妥、舒坦，這些靶向藥物突然出現在您的報銷清單上?！?/p>

如果影響還沒有立即顯現出來，那么在2018年就變得明顯了。當時羅氏、阿斯利康和諾華等公司報告稱，盡管為了進入醫保目錄，他們不得不大幅打折，但在中國的增長仍非常顯著。

同年，即2018年，香港證券交易所對其規則進行了改革，允許未盈利的生物技術公司根據第18A章申請 IPO，這為希望在公司開始實際銷售藥品之前收回資金的投資者們開辟了新的出口。

開創性的生物技術公司乘風破浪，繼往開來。

百濟神州和和黃醫藥均于2016年在納斯達克上市，再鼎醫藥很快于2017年加入。它們不斷飆升的市值以及隨后在港交所的大規模二次上市向投資者發出了一個明確的信息，即他們將要贏利了。

來自美國或歐洲的候選藥物繼續提供有吸引力的機會，諸如聯拓生物和瓴路藥業的本土新公司仍在繼續如雨后春筍般誕生和茁壯成長，針對細分需求開發和商業化新藥。監管改革和財務成功的推拉因素交織成一個不可抗拒的漩渦，將初創企業越來越深入地引入創新的浪潮中。

作為許可引進的先驅，再鼎醫藥一直將內部發現作為引進外部資產的關鍵平衡點。同樣的，Blanchard博士領導的云頂新耀最近也建立了自己的研究團隊，探索從抗體到RNA的更廣闊的賽道。

“我們想擁有全部?！彼硎?。

05 從信達到傳奇

從某種意義上說，信達生物完美地展示了過去十年中國生物技術的思維中發生的微妙而不間斷的轉變。

這家由俞德超博士于2011年創立的生物技術公司是一家集大成的公司。富達投資最初計劃將其打造成一家專門從事生物制劑的合同開發和制造組織（CDMO），當禮來決定尋找一個能夠以全球質量標準可靠地生產生物制劑，并推進其在中國的注冊工作的本地合作伙伴時，信達生物走進了禮來亞洲基金的視野。

不過，在進行投資后，禮來對與信達建立發現和開發合作伙伴關系產生了興趣。

“經過大約兩年的努力，我們失去了動力，”時任禮來公司BD總監的Blake Salisbury先生回憶道?！澳莻€時刻，信達提及他們有一個臨床前PD-1項目，雙方可以討論一下?！?/p>

后來，這款PD-1最終不僅成為雙方合作交易的中心，而且成為在中國獲得批準的第二款PD-1新藥，并且經過一番反復之后，成為禮來實現在美國調整藥品定價這一承諾的核心。

2016年左右，當禮來重組其BD團隊時，Salisbury先生最終獲得了一個作為禮來-信達合作的執行者和完成者這一角色。兩年后，他步曾短暫擔任過信達生物CSO的美國同胞Kerry Blanchard博士的后塵，從禮來跳槽到信達生物。

“當我來到信達時，公司對交付速度的專注給我留下深刻印象，幾乎是以不惜一切代價的速度?！?/p>

他澄清說，他的意思不是偷工減料或做草率、低質量的工作。為了比其他人更快，信達的戰略是動用飽和式資源——比其它公司在項目上投入更多的人。

“因為速度就是藥品?！?/p>

隨著美國EQRx和跨國制藥巨擘諾華分別從基石藥業和百濟神州引進在研候選藥物，快速追隨者策略（The fast follower approach）繼續在 PD-1/PD-L1 領域發揮作用。

但許可方向的真正逆轉發生在2017年。

當時，來自中國的藥物不再僅僅是me-too級別的藥品，一家名為南京傳奇生物的不起眼的生物技術公司登上了ASCO的領獎臺。

南京傳奇生物的聯合創始人、首席科學官范曉虎博士走上臺，展示了他們公司研發的BCMA CAR-T試驗的數據，顯示多發性骨髓瘤患者的總體反應率為100%，這一結果令人瞠目結舌，驚艷了全場，成為當年ASCO大會的一匹“黑馬”。

觀眾席中有全球制藥巨頭的血液腫瘤臨床開發負責人。他走到范曉虎博士面前，提出了潛在合作的可能性，因為該藥企在骨髓瘤方面擁有強大的專業知識。在初次會議后不到六個月，這家制藥巨頭宣布將預付3.5億美元來獲得現在的這款名為“cilta-cel”的產品。

“我做了很多藥品合作交易，在我做過的所有藥品中，我做過的所有交易中，這是我遇到的阻力最大的一個?！笨鐕幤筘撠熑烁袊@道。

公司內部和行業同行都充滿了懷疑。正如范曉虎博士后來向Endpoints透露的那樣，一個質疑就是，你怎么能相信來自一個甚至沒有網站的無名公司的數據？如果他們編造數據怎么辦？鑒于中國的護理標準較低，這些患者的病情會不會更輕，從而更容易治療？在美國有很多高質量的公司可以合作的時候，吉利德和Kite，新基和Juno，為什么會選擇這個？

還有一個簡單粗暴的評論：跨國藥企沒有做盡職調查。

最終達成交易的要素是該跨國藥企的團隊多次前往中國，訪問了臨床試驗機構，梳理了方方面面的數據，與傳奇生團隊會面，親自聽取了范曉虎博士詳細展示公司醫學團隊對其BCMA CAR-T所做的多種試驗，最終梳理出的最佳劑量和方案。

對傳奇生物而言，與MNC的合作不僅僅是將其療法帶到中國之外。首席執行官和首席財務官黃穎博士表示，除了確認該藥物在美國的臨床療效外，該合作的最大成就之一是在MNC的幫助下在中國建立了GMP級生產設施。

“這不僅僅是設施本身，因為GMP不僅與您擁有的設備有關，還與您的思維模式和進行制造的方式有關。因此，我們需要合作伙伴在培訓我們的生產人員方面提供幫助?！?/p>

天境生物創始人、董事長臧敬五博士同樣指出，除了1.8億美元的巨額首付款外，艾伯維在抗體生產方面多年的經驗是雙方就CD47達成合作的關鍵吸引力。

傳奇生物的cilta-cel和天境生物的lemzoparlimab都被定位為同類最優的候選藥物，可以幫助他們的跨國藥企合作伙伴對抗來自美國本土的競爭對手，比如百時美施貴寶、吉利德、輝瑞等一眾實力雄厚的知名跨國藥企。

榮昌生物和Seagen也喜結藥緣，他們簽署了一項26億美元的合作，Seagen從榮昌生物引進了一款靶向HER2的ADC新藥。