1982年，Weinberg 等實驗室在人類膀胱癌細胞T24/EJ中發現了HRAS，使得RAS成為第一個被發現的人類腫瘤基因，隨后KRAS和NRAS也陸續被發現。

然而，從發現這一靶點之后的幾十年里，科學家們都未能開發出直接針對KRAS并抑制其異常功能的藥物。直到2021年5月28日，首款KRAS靶向藥，安進公司研發的Sotorasib上市，揭開了KRAS抑制劑研發的序幕。

近期召開的2022年ASCO年會上，多款國內外KRAS靶向藥臨床數據驚艷亮相，引發業界關注。KRAS迅速從“不可成藥”靶點，逆襲成為熱門靶點。

打破魔咒：三十余年“不可成藥”終成歷史

KRAS是RAS基因家族常見的突變基因之一，負責細胞生長、分化、增殖和生存信號通路的調控。KRAS突變后，其蛋白持續活化，異常激活下游信號通路，導致不受控制的細胞生長和腫瘤的產生。

作為人類癌癥譜系中腫瘤發展最常見的驅動因素之一，全球約有40%-50%的結直腸癌患者，30%的非小細胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突變陽性。

根據弗若斯特沙利文數據，全球主要KRAS突變陽性癌癥的發病人數從2016年的180萬人增長至2020年的200.9萬人，并預計于2025年增長至227.6萬人。

因此，KRAS靶向藥物存在巨大未被滿足的臨床需求。

然而，幾十年來，基于傳統的藥物開發理論，科學家們一直在努力尋找直接靶向KRAS的分子鑰匙，但最后都以失敗告終，甚至KRAS一度被科學界視為“不可成藥”的靶點。

其難點主要有以下幾方面：

（1）KRAS與底物GTP的結合非常強，親和系數達到皮摩爾濃度（10-12）級，而正常細胞里面GTP的濃度為微摩爾濃度（10-6）級。這也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸競爭抑制劑難以開發；

（2）隨著KRAS蛋白結構的不斷解析，研究發現，KRAS蛋白表面類似一個光滑的圓球，缺少藥物結合的口袋；

（3）KRAS除了驅動腫瘤發生發展外，也是正常細胞活動所必需的蛋白，靶向突變型KRAS活性位點的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，因而表現出較大的毒性和不良反應。

直到2013年，加州大學舊金山分校的Kevan M. Shokat教授在Nature上發表的一篇論文表示，KRAS G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結合的“口袋”。小分子化合物與這個“口袋”結合后能夠將KRAS G12C突變體“鎖死”在失活的構象，從而為抑制KRAS突變體的活性提供了潛在的靶標。

G12C因此成為攻克KRAS突變的最大突破口，安進和Mirati Therapeutics開啟競速賽，國內眾多知名創新藥企快速跟進，KRAS靶點“不可成藥”歷史被徹底改寫。

2021年5月28日，安進公司宣布，美國FDA已加速批準KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）上市，用于治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。Sotorasib成為全球首個獲得批準的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物。

值得一提的是，2019年10月，百濟神州與安進達成戰略合作，負責Sotorasib在內的20余款抗腫瘤藥物開發及未來在中國大陸的商業化。2021年1月底，Sotorasib被中國國家藥監局（NMPA）納入突破性治療品種名單。

Mirati Therapeutics公司也緊隨其后。2022年2月16日，美國FDA接受了第二款KRAS G12C抑制劑Adagrasib遞交的新藥申請，預計將在2022年12月給出評審意見。

2021年6月1日，再鼎醫藥與Mirati Therapeutics達成合作和許可協議，以超3億美元的預付款和里程碑付款獲得Adagrasib在大中華區的研究、開發、制造及獨家商業化權力。

此外，對于Sotorasib和Adagrasib在療效方面的比較也從來就沒有停止過。根據今年AACR年會和ASCO年會上公布的臨床數據，盡管Adagrasib的客觀緩解率（ORR）略高于Sotorasib，在mPFS和mOS上相差無幾，但從安全性角度，Sotorasib更具優勢。

國內方面，目前有包括信達生物、益方生物、澤璟生物、濟煜醫藥、加科思、諾華制藥等在內的15款KRAS G12C抑制劑在研產品進入臨床階段。

益方生物的D-1553是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的 KRAS G12C 抑制劑。在今年的AACR年會上，公布的臨床數據顯示，在52名攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）可評估患者中，客觀緩解率（ORR）達到40.4%，疾病控制率（DCR）高達90.4%。6月2日，CDE公示擬將益方生物的D-1553片納入突破性治療。

信達/勁方的GFH925于2021年5月首次向 NMPA 遞交臨床申請，同年8月啟動I/II 期臨床。隨后9月，信達生物與勁方醫藥達成協議，前者以超3億美元的首付款和里程碑付款獲得GFH925在中國的開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。

加科思的JAB-21822同樣于2021年5月獲批臨床。在本次ASCO年會上公布了臨床一期數據，其中有療效評估的KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者共32例，客觀緩解率（ORR）為56.3%，疾病控制率（DCR）為90.6%。在400mg/d及800mg/d的劑量組中，客觀緩解率為66.7%（8/12），疾病控制率為100%（12/12）。且無劑量限制性毒性，當前該項臨床試驗仍在進行中。

除了以上三款KRAS G12C抑制劑，還有蘇州澤璟生物的 ZG19018、濟煜醫藥的 JMKX001899以及諾華制藥的JDQ443在國內已處于I/II 期臨床階段，進展較快。

未來誰將成為國內首款KRAS G12C抑制劑尚未可知，但從當前競爭的慘烈程度來看，未來KRAS G12C賽道的“內卷”程度將不亞于PD1。然而，相較于PD1廣泛的適應癥，KRAS G12C的應用范圍卻明顯窄的多。

與KRAS G12C抑制劑研發熱潮相對應的是，KRAS G12C突變占所有KRAS突變的比例并不高，遠低于G12D。

因此，在成功研發出KRAS G12C抑制劑后，下一個研究前沿是開發靶向KRAS G12D、KRAS G12V，以及能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS（pan-KRAS）靶向療法。

在靶向KRAS G12D方面，Mirati Therapeutics公司在Adagrasib基礎上，研發出一款具有高活性、高選擇性的非共價KRAS G12D 抑制劑MRTX1133顯示出巨大潛力，也是首個公布臨床前數據的KRAS G12D抑制劑。

國內企業僅有加科思公開宣布KRAS G12D抑制劑（JAB-22000）的研發進展。但國內有KRAS G12C開發經驗的企業也可沿MRTX1133的思路轉戰KRAS G12D，未來KRAS G12D或將成為下一個熱門靶點。

在研發pan-KRAS抑制劑方面，主要是通過與SOS蛋白結合，使 SOS蛋白不能發揮其催化KRAS與GTP結合的作用，阻止KRAS由非活性狀態向活性狀態的轉變，進而使KRAS處于失活狀態。勃林格殷格翰開發的BI-1701963是首款pan-KRAS抑制劑，目前正處于Ⅰ期臨床試驗階段。但近期勃林格殷格翰在分析了安全性、療效和PK數據后，主動終止了BI-1701963在國內的臨床開發。

由于KRAS通路的復雜性和KRAS突變的多樣性，使得KRAS抑制劑更容易耐藥。因此，除了單藥研發外，還需開發更有效治療藥物或聯合治療方案來應對KRAS突變。

目前，KRAS抑制劑與SHP2抑制劑、EGFR抑制劑、CDK4/6抑制劑或者PD-1單抗等聯合療法正在探索。臨床數據顯示，聯合用藥比單獨使用KRAS抑制劑效果更加顯著。

此外，當前最前沿的PROTAC技術，被稱為“不可成藥”克星，通過降解靶蛋白，完全消除其功能，可以解決小分子抑制劑常出現的耐藥性問題。

腫瘤疫苗方面，默克公司和Moderna公司正在開發一種全新的癌癥疫苗mRNA-5671，這是一種專門針對KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多種突變體的癌癥疫苗，目前已進入臨床研究階段。

— 結語—  

KRAS作為腫瘤中常見的突變基因之一，從1982年發現到現在，正好40周年。40年來，結構生物學等生物制藥科學的不斷發展，曾被稱為“不可成藥”的KRAS靶點，如今也逐漸被攻克，隨著更多創新藥的出現，人類距離戰勝癌癥更進了一步。