肺癌是常見的癌癥類型之一，它的死亡率在所有惡性腫瘤中位居第一，是名副其實的“頭號殺手”。根據GLOBOCAN所統計的2020全球癌癥統計數據，僅2020年肺癌所造成的死亡人高達近180萬人，占所有癌癥死亡病例數的18%[1]。此外，每年高達7位數的新增病例為家庭和社會帶來了沉重的疾病負擔，而嚴峻的疾病形勢也凸顯了對于肺癌創新療法的巨大需求。

共有7項臨床試驗項目啟動或完成首位患者給藥

共有2項療法的臨床試驗申請獲得批準

共有1款療法獲得中國藥監局的附條件批準，用于治療非小細胞肺癌患者的化療相關毒副作用；

有1款新藥準備提交NDA申請，并已獲得FDA的積極反饋

共有3條基礎研發進展

共有3項臨床試驗取得積極進展

在啟動的新藥臨床試驗項目中，藥物類型呈多樣化，小分子藥物、活菌療法、抗體偶聯藥物、免疫療法、細胞療法等治療方式均有相關新聞報道。除了諸如ALK、PD-1、B7-H3等熱門藥物靶點，代謝通路也成為了肺癌治療的靶點選擇，比如與氨基酸代謝密切相關的mTORC1/2和主導葉酸攝入的葉酸受體FRα。

7月，單克隆抗體和小分子藥物各有一項新藥臨床試驗申請獲批，取得進展的基礎研究主要集中在肺癌診斷領域。取得積極結果的臨床試驗中，有2項為小分子藥物，1項為溶瘤病毒療法。

7月完成一筆金額為1900萬美元的融資，用于支持癌癥精準化用藥。

多種療法齊頭并進

今年7月，共有7項針對肺癌患者的臨床試驗啟動或完成首位患者給藥，其中絕大多數處于1期或2期試驗階段；有3項臨床試驗取得積極研究結果，初步評價了藥物的安全性和治療效果。從療法類型上看，除了傳統的小分子藥，多種新的藥物類型和治療方法也在快速發展并已進入臨床階段，比如抗體藥物和抗體偶聯藥物（ADC），搭乘腸道微生物組研究的東風而備受關注的活菌療法，以及大熱的創新腫瘤免疫療法。

盡管目前肺癌治療藥物領域百花齊放，創新藥和療法類型層出不窮，但作為傳統的藥物形式，小分子藥仍然有著無法替代的優勢。譬如說，對于一些在機體內廣泛表達的靶點，小分子藥物由于半衰期相對于抗體類藥物而言較短，所引起的不良反應更加可控，此外由于分子量小，它們更容易進入腫瘤細胞內。

7月，肺癌治療領域共有5款小分子藥物啟動臨床試驗或取得最新臨床結果，其中的2款小分子與抗體藥物組成聯合治療方案。

Calithera Biosciences宣布，利用sapanisertib治療NRF2（NFE2L2）突變型復發/難治鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的2期臨床試驗納入首位患者。Sapanisertib是一種mTORC1/2雙重抑制劑，通過靶向KEAP1/NRF2基因突變的腫瘤細胞中與生存相關的關鍵信號通路來發揮腫瘤殺傷作用。該臨床2期試驗（NCT05275673）是一項多中心、開放標簽的研究，對NRF2突變的sqNSCLC患者進行sapanisertib單藥治療，這些患者的病情在接受鉑類雙藥化療和抗PD-1免疫檢查點抑制劑治療（合并/不合并抗CTLA-4治療）后出現進展。該研究旨在確認sapanisertib在NRF2突變型sqNSCLC患者中的選擇性活性，并進一步進行劑量優化。

鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）是肺癌中較為常見的一種組織學類型，僅在美國，每年就有約5萬至6萬人被診斷為鱗狀非小細胞肺癌，而在所有sqNSCLC病例中約有15%帶有NRF2突變，這項針對NRF2突變型復發/難治性sqNSCLC的新藥旨在填補這一領域巨大的未竟醫療需求。

FDA許可Lantern Pharma公司旗下研究性新藥LP-300啟動臨床2期試驗。該試驗是一項多中心、雙臂、開放標簽、隨機對照臨床試驗，預計納入90名受試者以評估LP-300和化療聯合治療對于無吸煙史的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總生存期和無進展生存期的影響。Lantern公司預計首位患者將在2022年第三季度完成入組。

安進（Amgen）公司正在進行中的一項臨床試驗結果顯示，Lumakras（sotorasib）對非小細胞肺癌患者的治療產生了積極效果，其有望成為針對癌癥的變革性藥物組合。Lumakras是安進公司旗下一款針對KRAS G12C突變型腫瘤的靶向藥物，已獲得美國FDA加速批準，用于治療攜帶KRAS突變、在接受化療和其他藥物治療后病情惡化的晚期肺癌患者。安進公司正在評估lumakras與現有的免疫療法（如羅氏的Tecentriq和默沙東的Keytruda）一起使用時的臨床表現，研究的初步數據已于IASLC2022年世界肺癌大會上發布。初步研究數據顯示，患者的客觀緩解率為29%（17/58），其中5位患者的緩解時間大于10個月。

2. 抗體藥物/ADC領域動態頻頻

治療性單克隆抗體已被成功開發用于治療各種癌癥，多種單克隆抗體藥物獲得了美國FDA的批準。不僅如此，單克隆抗體的特異性也使其非常適合向癌細胞有針對性地輸送藥物，同時避開正常組織?；谶@一理念，科研人員通過將抗體與細胞毒性藥物相結合，開發出了抗體偶聯藥物，使得腫瘤的殺傷效力大大增強，FDA已批準了多種ADC藥物的上市申請，在研中的藥物更是不計其數。7月，這一領域屢有進展。

百奧泰公司宣布，旗下藥物BAT8006的臨床1期試驗已完成首例患者給藥，BAT8006是一種抗體偶聯藥物，其作用靶點是葉酸受體α（FRα）。該研究是一項多中心、開放標簽的1期臨床試驗，用于評估BAT8006治療包括肺癌在內等一系列高級別實體瘤患者的安全性和耐受性，同時確定2期試驗推薦劑量。

第一三共宣布針對廣泛期小細胞肺癌的2期臨床試驗正式啟動并已完成首位患者給藥。該試驗將對兩種劑量（8 mg/kg或12 mg/kg）的DS-7300對廣泛期SCLC患者的療效和安全性進行評估，這些患者之前至少接受過一次基于鉑類藥物的化療。試驗的主要終點是客觀緩解率，次要終點包括無進展生存期、持續緩解時間、總生存期、治療響應時間、疾病控制率、藥代動力學、免疫原性和安全性等。DS-7300是一款靶向B7-H3的藥物，是目前第一三共公司的五大在研抗體偶聯藥之一。

3.腫瘤組合治療新方案

對于腫瘤藥物治療來說，無法回避的兩個關鍵問題是患者對治療方案的應答比例以及經過一段治療周期后可能出現的耐藥性，對此，除了加大創新藥物的研發力度，臨床上也迫切需要找到新的治療策略。在既往研究中，不同藥物聯合治療方案展示出了較好的抗腫瘤活性和安全性，進而啟發了業界對于腫瘤組合治療新方案的探索。

7月，共有2款肺癌組合療法方案發布了臨床進展。

MAIA Biotechnology公司所發起的2期臨床試驗THIO-101已完成首例患者給藥。試驗將對如下假說進行檢驗：在免疫檢查點抑制劑（如cemiplimab）治療前給予低劑量的THIO，將增強和延長對于先前的免疫抑制劑治療方案無應答或無明顯臨床改善的晚期NSCLC患者反應。試驗設計有兩個主要研究目標：（1）評估在給藥前將THIO作為抗癌方案和免疫系統激活劑的安全性；（2）以總緩解率（ORR）為主要臨床終點，評估THIO治療后施加cemiplimab的臨床療效。

楊森發布了1b/2期CHRYSALIS-2研究（NCT04077463）的最新數據，該研究評估了Rybrevant（amivantamab）聯合第三代EGFR和TKI抑制劑lazertinib、以及基于鉑類藥物的化療方案的安全性和耐受性。研究結果支持了Rybrevant和lazertinib聯合治療非小細胞肺癌患者（EGFR突變型）的安全性和有效性。

經過近7.1個月的中位隨訪時間后，Rybrevant和lazertinib與鉑類化療藥物的治療組合在受試者中產生了約50%的ORR（95% CI；27-73），最常見的治療相關不良事件包括中性粒細胞減少（85%）、皮疹（75%）、輸液相關反應和口腔炎（60%）、疲勞和甲溝炎（各50%），以及血小板減少和惡心（各40%）。該治療組合的安全性與以前的報告一致，沒有發現新的藥物安全信號。據了解，楊森還將在一個小型口頭報告中分享更多數據，揭示下一代測序技術在識別可能受益于靶向治療的NSCLC患者方面的應用。

4. 數款創新療法進入臨床

隨著人們對癌癥特征和病理機制的了解日益深入，癌癥相關成藥靶點和藥物開發策略不斷更新迭代，多種癌癥創新療法應運而生。7月共有3款創新療法報告了臨床進展，分別是活菌療法、NK細胞療法和溶瘤病毒療法。

Biomica宣布旗下候選活菌療法BMC128和免疫檢查點抑制劑（ICI）組合療法的臨床1期概念驗證試驗納入首位患者，該試驗旨在評估BMC128與ICI療法相結合，對非小細胞肺癌、黑色素瘤或腎細胞癌患者的安全性和耐受性。試驗中所用的ICI是百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）。據悉，在各種臨床前模型中，BMC128與ICI療法聯合治療，可以刺激免疫系統，使“冷”腫瘤轉變為“熱”腫瘤，顯著增強抗腫瘤活性。

CytoImmune Therapeutics宣布，圍繞NK細胞療法CYTO-102的1期臨床試驗已納入首例患者。CYTO-102是一種由PD-L1陽性、腫瘤反應性TRACK-NK細胞組成的新型細胞療法，該試驗旨在評估CYTO-102作為單一療法以及與atezolizumab聯合治療復發/難治性NSCLC患者的安全性和耐受性。此外，該試驗的主要臨床終點還包括NK細胞的持久性、細胞遷移、腫瘤微環境變化、以及CYTO-102對內源性T細胞和NK細胞的招募。

亦諾微醫藥的通過靜脈注射給藥的單純皰疹溶瘤病毒（oHSV）產品MVR-T3011 IV已經完成了美國1期臨床試驗的前三個隊列劑量爬坡試驗，在10名患有晚期胰腺癌、結腸癌、肺癌、子宮內膜癌、乳腺癌、頭頸癌、胃腸道癌癥和其他晚期腫瘤的受試者身上進行了劑量測試。MVR-T3011 IV的初步生物學分布和臨床數據表明，MVR-T3011 IV具有良好的生物活性。

多年來，靜脈注射這種給藥方式對于溶瘤病毒療法來說仍是一個巨大的科學及臨床挑戰。在實際應用中，靜脈注射的劑量往往比瘤內注射高，以便有足夠數量的病毒可以到達腫瘤部位，但與之相對應的是更高的全身細胞因子風暴和其他與高劑量相關的嚴重不良事件的風險。此外，通過靜脈注射的溶瘤病毒在重復用藥后可能會被抗體中和。MVR-T3011 IV克服了上述挑戰，隨著1期臨床研究在美國和中國同時進行，亦諾微醫藥將繼續監測和分析正在進行的人體臨床生物學分布數據。

監管更新

除了上述已進入臨床研究的藥物之外，還有數款藥物的臨床轉化正蓄勢待發。7月，美國FDA批準了2款肺癌治療新藥的臨床試驗申請；另有1款藥物已完成pre-NDA會議并獲得FDA的積極反饋意見，準備提交NDA申請。此外，中國NMPA批準了1款小分子抑制劑，用于降低肺癌患者的化療相關毒副作用的發生率。這些藥物的臨床表現如何，值得我們的期待和關注。

Y-mAbs Therapeutics宣布，旗下抗體藥GD2-SADA的IND申請獲得FDA批準，預計將啟動1期臨床試驗，用于評定該藥物對于惡性黑色素瘤、肉瘤和小細胞肺癌的療效。該抗體藥物分子以四聚體的形式構成，在體內與腫瘤靶點結合，未結合的抗體分子可分解成更小的抗體片段，并在給藥后數小時內通過腎臟排泄。在第二次輸液中，放射性核素分子與附著在腫瘤靶點上的抗體結合，以對腫瘤進行靶向輻射。這種策略提供了精確瞄準腫瘤的可能性，同時盡量減少對正常組織的輻射。

即將展開的1期臨床試驗將分為三個部分：A）確定SADA分子的最佳劑量，并測試蛋白質分子和放射性核素177Lu-DOTA有效載荷的給藥間隔；B）確定177Lu-DOTA的最佳劑量；C）評估安全性和重復給藥的初步療效信號。

中國國家醫藥產品管理局（NMPA）批準了勁方醫藥的TGF-β R1抑制劑GFH018相關的兩項聯合療法的臨床試驗申請。其中一項研究是GFH018與PD-1抑制劑聯合治療晚期實體瘤患者的1b/2期試驗；另一項研究是GFH018、PD-1抑制劑與同期化療放療聯合治療局部晚期且不可切除的NSCLC的2期臨床試驗。從這兩項試驗中，勁方醫藥公司希望能收集到更多的證據，來進一步證實GFH018在癌癥患者中的聯合治療效果，并研究這些治療組合在改善免疫抑制微環境和減少同期化放療副作用方面的潛力。

GFH018是一種口服TGF-β R1抑制劑藥物，在臨床前研究中，該藥物在體內/外模型中均展示出了較理想的抗腫瘤效果。勁方公司已于2022年初完成了GFH018單藥治療實體瘤的1期試驗，數據將很快在相關國際醫學會議上發表。

Turning Point Therapeutics公司在NDA前會議（Pre-NDA）上收到了美國FDA的積極反饋。該反饋主要聚焦于正在進行中的TRIDENT-1注冊研究，對于ROS1陽性的晚期NSCLC患者隊列的隨訪計劃。該公司的主要候選藥物repotrectinib是一種ROS1酪氨酸激酶抑制劑，已獲得了兩個突破性療法的認定。

這次Pre-NDA會議的目的是討論該公司計劃為repotrectinib治療ROS1陽性晚期NSCLC進行NDA申請。

中國國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準了G1 Therapeutics公司旗下的CDK4/6抑制劑藥物trilaciclib，用于降低廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者在化療后骨髓抑制的發生率。

據預測，到2040年，中國需要化療的新癌癥患者人數將達到420萬。雖然化療仍然是許多癌癥類型治療的基礎，但其毒副作用對患者產生了廣泛的影響，并可能導致化療藥物劑量減少或治療延遲，這兩種情況都會削弱其療效。根據中國的統計數據，80%以上的化療藥物都會造成骨髓抑制。

隨著該藥物在中國的獲批，對于飽受化療之苦的腫瘤患者來說無疑是一大福音。

研發進展

7月，肺癌領域的基礎性研發進展主要集中于癌癥診斷及檢測技術的突破；此外，體外類瘤模型對于藥物發現的促進作用吸引了業界的關注，Nilogen Oncosystems啟動了利用體外類瘤模型來預測NSCLC的免疫治療應答的臨床觀察性研究。這些研究雖然目前暫未進入臨床階段，但展望未來，這些研究成果為肺癌的精準診斷及用藥奠定基礎，有望在未來惠及更多患者。

Veracyte公司在PLOS ONE上發表了該公司的Percepta基因組測序分析儀對于肺癌風險診斷的研究結果。根據發表的數據，Percepta分析儀可以對支氣管鏡檢查結果不明確的肺結節患者進行準確的肺癌風險重分類。根據大型多隊列研究的結果，使用該基因組檢測可以使很大一部分患者避免不必要的侵入性診斷，并為肺癌患者提供了早期診斷的可能性。

大多數肺癌（85%）的病理分型屬于非小細胞肺癌（NSCLC）。盡管這種形式的肺癌比小細胞肺癌（SCLC）進展得更慢，但40%的NSCLC患者在被診斷時肺部已經出現擴散。肺癌的靶向治療大多是基于對三種EGFR基因突變的評估。目前的診斷和監測方法包括侵入性組織活檢，但由于檢測的創傷性較大，無法對癌癥的突變狀況進行的持續的追蹤分析。在實體瘤癌癥檢測中使用自由漂浮的細胞游離DNA（cfDNA）或循環腫瘤DNA（ctDNA）等創傷性較小的液體活檢方案，已迅速成為癌癥患者篩查、診斷和監測過程的重要部分。

7月，Spectrum Solutions公司與加州大學洛杉磯分校（UCLA）合作開發了從唾液中檢測循環腫瘤DNA的技術，通過該公司的唾液采集、保存體系以及檢測技術平臺，可檢測到與NSCLC相關的EGFR突變。與NSCLC相關的ctDNA被稱為“超短”ctDNA（usctDNA），其大小比平均片段小三分之一，這使得它極難被目前的液體活檢技術檢測到，尤其是在沒有額外擴增的情況下。這項研究結果表明，與原始樣本或純唾液相比，使用Spectrum公司的SDNA-1000平臺來收集和穩定唾液樣品，成功將可檢測的usctDNA信號放大了14倍。

7月，Nilogen Oncosystems公司啟動臨床觀察性研究TUMORIN，正在接受免疫檢查點抑制劑治療的晚期/轉移性NSCLC患者將被納入該研究。在這項研究中，Nilogen公司將利用人工智能和機器學習算法對3D-EXplore結果和患者臨床結局數據進行評估，以發現新的生物標志物特征作為預測患者對免疫治療應答的指標，并了解每種治療方法的基本作用機制，從而根據患者的功能性應答來推進個體化治療。3D-EXplore是一個全新的人類腫瘤體外植體平臺，它保留了免疫結構組分和完整的腫瘤微環境，在體現腫瘤的異質性的同時也保留了其免疫結構組分，這是了解腫瘤組織對腫瘤治療的真實反應的關鍵，使得藥物開發者和臨床醫生能夠了解藥物在人體組織中的表現。運用這一體外高仿真類瘤模型來高效、準確地預測個體對治療的反應，可以為定制個體化的腫瘤治療方案提供重要的指導和依據。

這些特性使得Nilogen公司的這一技術平臺具有獨特的應用前景，既可以幫助藥物開發商了解其腫瘤免疫治療候選藥物的相關機理，并優先考慮最有前景的候選藥物，以推進臨床試驗；還可以發現復雜的生物標志物特征，用以支持患者用藥選擇和臨床研究。對于臨床醫生來說，3D-Explore平臺使他們有機會根據患者對治療的功能性應答而不僅僅是生物標志物來為患者選擇最有利的治療方案，這將在臨床上實現真正的個體化癌癥免疫治療。

投融資進展

對于肺癌治療領域未來的發展，科研的突破固然是關鍵，但資金支持和市場認可也是缺一不可?！按航喯戎?，市場認可度如何，投資商們用實際行動給出了答案。那么，7月的肺癌治療領域又有哪些項目吸引了市場的關注呢？

SEngine是2015年從弗雷德-哈欽森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）分離出來的公司，公司利用20多年來在診斷學和藥物發現方面的研發成果，通過在體外對病人的活體腫瘤細胞進行藥物預試驗，來徹底變革癌癥治療方法。SEngine所開發的PARIS測試平臺為患者生成藥物敏感性報告，可適用于所有實體腫瘤，包括結腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌。

SEngine Precision Medicine在7月完成了1000萬美元的A2輪融資后，現在已經總共籌集了1900萬美元，這些資金將被用于繼續支持SEngine推進PARIS平臺的商業化，助力藥物發現和癌癥患者個體化用藥。

7月只有短短的31天，但對于整個醫藥行業來說，技術變革日新月異，市場瞬息萬變，監管動態頻頻。本文通過對7月肺癌領域的行業進展進行了系統地回顧梳理，見微知著，以此來觀察行業發展的大趨勢。從7月新啟動和剛獲批的臨床試驗項目中可以清楚地看出，除了傳統的小分子藥物，肺癌治療的新藥類型和創新療法呈現多樣化結構，這為肺癌患者帶來了更多的治療選擇，對于滿足肺癌患者巨大的未竟醫療需求有著重要意義。從另一角度看，這也表明肺癌治療市場將更加多樣化，為未來新藥的開發提出了新的挑戰。