如果把免疫細胞比喻為人體內的天然“清掃車”，免疫檢查點抑制劑旨在去除免疫細胞沉默的剎車通路，使這些“清掃車”重新活化并殺傷癌細胞。2014年，第一個PD-1單抗藥物橫空出世，免疫檢查點抑制劑由此成為諸多腫瘤適應癥治療的寵兒，但目前這類藥物單藥治療的應答率、生存率仍有較大提升空間。在免疫療法和大分子藥物研發高歌猛進的時代，小分子免疫藥物的傳統優勢也走入了抗癌研究者的視野，成為PD-1/PD-L1單抗聯用方案中突破短板的重要方向。
在去年底完成上億元人民幣天使輪融資的勁方藥業，便以小分子免疫抗癌藥物為先導管線，且首個產品有望從今年底開始進入臨床試驗申請階段，與現有PD-1/PD-L1單抗藥物聯用以發揮更精準的抗癌效果。公司聯合創始人、董事長呂強博士和首席執行官蘭炯博士，將攜手首席科學官、資深免疫學家鄭彪博士，在癌癥之外的其他疾病領域深入探索免疫學機制，從各種疾病的“黑匣子”之中挖掘更多全新靶標，并全面拓展多種免疫細胞及器官的“治愈系”潛能。
藥明康德：呂強博士，請您談談勁方藥業的研發方向與核心領域。
呂強博士：勁方創立伊始以腫瘤免疫治療為切入點。隨著項目的進展與隊伍的壯大，我們希望圍繞免疫療法這個值得深耕細作的核心與龍頭領域，打造更多創新而平衡的產品管線，解決多種未竟醫療需求。在項目開發過程中，我們會及早引入臨床與轉化醫學的理念，將創新產品應用于恰當的適應癥與精準的病患人群。比如，在腫瘤免疫領域，我們的藥物設計針對多種實體腫瘤的治療，而適應癥判斷標準則是病人相關生物標記物的表達水平。
默沙東推出的PD-1單抗Keytruda上市之后適應癥范圍不斷拓展，并被證實可顯著延長一線肺癌患者總生存期，為醫藥創新企業提供了很好的借鑒作用。試圖從免疫療法的方向開發抗擊惡性腫瘤藥物，我們有信心穩扎穩打實現突破；之后我們還會從免疫療法的切入點，研發針對自身免疫性疾病、心血管疾病，甚至神經退行性疾病等多個免疫相關領域的藥物。
藥明康德：蘭炯博士，您作為資深的藥物化學專家，如何看待小分子藥物在免疫療法中扮演的角色？
蘭炯博士：小分子免疫藥物的發展已經有很長的歷史，在器官移植患者的免疫抑制等領域發揮了重要作用。近年來腫瘤免疫理論的進展和臨床實踐的突破，使業界對這類藥物抗擊惡性腫瘤的潛力刮目相看。相對于大分子抗體，小分子藥物的獨特優勢包括作用靶點更加多樣化、藥物分布及組織滲透更具差異化、給藥方式相對靈活、制劑生產成本大大降低等。
但通過小分子單藥治療，目前尚不能完全替代免疫檢查點抑制劑或治療性抗體，所以勁方旗下的在研產品管線，主要聚焦于和PD-1/PD-L1單抗聯用的小分子藥物。聯合用藥不止于兩藥或數藥的簡單疊加，其劑量選擇、給藥周期和順序、安全性分析等均需可靠的科學依據和臨床觀察，以期得到協同效應。所以將小分子藥物與免疫檢查點抑制劑聯用，是癌癥聯合用藥“彈藥庫”中不可替代的一類解決方案。
藥明康德：癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病，都是當代醫療產業最為關注的疾病領域。請問勁方如何立足于免疫療法來開發針對這些疾病的藥物？
鄭彪博士：生命活動歸根結底源于代謝與免疫，因此所有疾病領域或多或少都與免疫學相關。10年前如果有人表示阿茲海默癥是一種免疫性疾病，可能會讓人吃驚；而今醫藥界已經達成共識：除了癌癥、自身免疫疾病之外，神經退行性系統疾病、心血管疾病、慢性代謝類炎癥疾病、某些罕見病等等，都與免疫系統失調相關，可以通過免疫療法來糾正。
靶向細胞毒性藥物研發經歷了多年的發展，至今單一靶標的通路開發遇到了一定瓶頸，所以人們希望從自身免疫出發，動員抗體以及免疫細胞來殺傷病原體或異常蛋白、細胞，逆轉失調的免疫和代謝系統。至今，產業界在研及上市抗體藥仍只是免疫療法的冰山一角，廣義免疫療法機制包括多種免疫細胞的初始化、浸潤及活化，所以未來的免疫療法一定會從更廣泛的生理病理通路中，突破現有抗體藥物的短板并抗擊多種疾病。
我們不會往提升藥物篩選和制造技術平臺方向發展，也不是腫瘤學、細胞毒性效應研究，而是會聚焦有更多想象空間的免疫學機制，我們甚至會關注目前看起來比較間接、甚至是反向的試驗結果，來了解更多病理機制，并從中找到免疫療法的突破口。當代各種組學和健康大數據平臺蓬勃發展，無疑為我們打開各種疾病的“黑匣子”提供了科學支持。
藥明康德：請問呂強博士，立足于免疫機制，未來勁方的藥物和醫療產品開發有哪些展望？
呂強博士：傳統靶向藥物以抑制劑和激動劑來區分，事實上激動劑使用時間過長也可能產生抑制劑的效果。因此我們從頭開始研發新藥，會深入了解每個靶點的免疫學機制，從代謝、免疫、表觀遺傳等多個角度綜合評估，甚至有可能從正反兩面同時篩選抑制劑和激動劑；這樣不僅事半功倍，更對藥物與人體內環境相互作用有精準認知。
目前免疫檢查點抑制劑以及我們公司產品管線主要聚焦T細胞免疫功能調節，雖然T細胞本身的信息、功能通路眾多，但至今只有PD-1/PD-L1、CTLA-4等少數通路機理被成功運用于臨床。而免疫細胞種類很多，還包括NK細胞、巨噬細胞、B細胞等等，每一種都蘊藏著和T細胞一樣強大的免疫調節功能，這些無疑是未來免疫檢查點抑制劑、小分子免疫藥和治療性抗體藥物開發的富礦。
另外除了藥物研發，我們還會著眼同樣立足于免疫機理的基因療法、細胞療法。比如去年批準上市的CAR-T療法最重要的應用方向，是針對B細胞特異性CD19抗原的急性淋巴性白血病患者。其實此前也有其他研究者針對CD19抗原開發藥物，之后才運用到細胞療法上。同樣的靶標和個案還有很多，所以未來我們會考慮自建平臺或與其他CAR-T平臺合作，全面拓展免疫療法新戰線。鄭博士的最新加盟，為勁方在這些新療法的產品開發與深度布局創造了豐富的想象空間。
藥明康德：新藥開發充滿風險，比如近期一種IDO抑制劑與PD-1抑制劑聯用，因無顯著提升效果而導致臨床試驗終止。勁方在推進小分子免疫抗癌藥進入臨床試驗階段時，會如何設定合理的目標以保障其繼續推進？
蘭炯博士：您談到的相關臨床試驗之所以進展不順利，是因為其分子作用機制與藥動/藥效學研究、臨床階段基礎研究、動物實驗與臨床試驗的可轉化性都有待提高。作為藥化專業人士，我認為單一小分子臨床三期試驗終止，不能否定IDO某些后續化合物對特定適應癥和病患的治療前景，只是我們現在已進入“深水區”，需要用更多數據和“轉化性”更好的臨床前研究來指導此靶點的新一類化合物設計。
鄭彪博士：IDO是小分子免疫抗癌藥物研發中最受青睞的靶點之一，IDO抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯用，在該領域進展也最快。我們認為試驗設計不能過于冒進或貪多求全，聯用藥物試驗更基于科學理性選擇病患群體，這既是滿足更廣大的未竟醫療需求，也能更合理觀測小分子免疫抗癌藥的真實效果，從而以最快速度發現藥物的第一適應癥，有助于臨床試驗推進和最終上市，然后再基于藥物機理舉一反三擴大適應癥。
另外腫瘤異質性程度很高，有觀點認為每種癌癥從某種程度而言都是罕見病。所以我們還需要針對患者的生物標記物進行精準篩選，從具有腫瘤異質性的病人體內找到共同點，將經典的“籃式”與“傘式”臨床試驗方法靈活應用，使所有入組病人的生物標記物與適應癥全面嚴格匹配，實現最精準的對癥治療。
呂強博士：就更大視野范圍而言，目前業界已意識到臨床試驗的一些短板，利用當代發達的組學研究、人工智能、大數據云平臺，完全可以實現充分的生物標記物數據處理、合理的前瞻性設計，以及全面的回顧性分析。這也是勁方新產品立項的邏輯和原則所在：在科學與臨床試驗的基礎上考慮藥物的新穎性和風險度，既要在創新熱點中尋找兵家必爭之地，也要差異化挖掘相對冷門的疾病領域和靶點，從而形成一個強大而平衡的產品管線。
藥明康德：請問呂強博士，作為創業的科學家，您覺得在吸引投資、公司運營與全球合作方面，有哪些重要的心得感觸？
呂強博士：從新藥創業的門檻來說，創始人一定要在行業內有過多年積淀，因為新藥研發過程長、環節多，只有具備豐富的經驗才能讓你做出關鍵選擇?？缃缰腔垡仓陵P重要: 其實即使只開發一個小項目也需多種知識匹配；一旦決定創業，則更需要在金融與財務、人事與項目管理，以及合作與交易等領域具有一定的綜合能力，對數字、邏輯更需培養基本的直覺。不論是專業還是跨界知識的積累，關鍵還是要有好奇心與毅力，因為創業路上會遇到許多意想不到的困難。
此外，我特別想強調內部能力建設與外部合作的同等重要性。聚焦創新的企業內部一定要有一支價值觀相同基礎上的優秀團隊：勁方有出色的免疫學家、藥化專家，以及卓越的藥理、毒理及臨床團隊，我本人作為生物學家對研發各個環節的經驗也比較豐富，我和共同創始人蘭總也有在國內成功合作的經驗。從外部合作來講，不同平臺取長補短進行接力賽跑是效率最高的模式：我們與藥明康德進行了深度合作，得益于其國內新藥研發服務部（DDSU）的一站式研發服務平臺，助力勁方迅速推進研發進程。
最后，我想談談我們勁方的企業精神：“風飛浪勁，據義履方”?，F在談創新創業，我們行業的技術進步、藥政改革、資本積聚、市場調整等均利好創新藥，可謂處在風口浪尖；但正因如此，我們更需要不忘初心，根據未竟醫療需求及創新藥本身的基礎科學、轉化醫學及臨床醫學的規律，腳踏實地一步步往前，做出治病救人的好藥。
