勁方醫藥宣布公司自主開發的口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547臨床前研究數據，于當地時間4月8日登陸美國癌癥研究協會（AACR）年會突破性研究（late-breaking research）摘要。GFH547通過獨特的高親和力三復合物作用機制(GFH547-CypA-RAS)，可抑制多數活化狀態的野生/突變型RAS蛋白亞型；臨床前數據顯示GFH547在多種腫瘤細胞系和動物模型中均產生對RAS通路的深度抑制，初步展現良好的抗腫瘤活性和安全性，并有望克服現有KRAS抑制劑的耐藥局限。
勁方醫藥藥物研發部副總裁周福生博士表示：“現有KRAS抑制劑臨床研究中初步確認的耐藥突變，為開發后續RAS通路靶向療法提供了方向；通過獨特作用機制，GFH547有望成為破解耐藥局限的新一代靶向藥。從勁方第一代KRAS G12C抑制劑（GFH925）進入NDA階段、到新一代泛RAS抑制劑開發（GFH547），持續的研發成果和價值創造體現了公司的‘全球新’管線厚度、以及在RAS通路領域的一體化新藥開發優勢和前景?！?/p>
摘要標題：口服泛RAS（ON）抑制劑GFH547采用獨特三復合物作用機制，在臨床前研究中展現廣譜抗腫瘤活性（編號：LB165/11）
GFH547-CypA-RAS三復合物作用機制，可抑制多數活化狀態的野生/突變型RAS蛋白
GFH547通過獨特機制，可抑制多數腫瘤中常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。與單純靶向RAS蛋白或RAS-RAF復合物相比，GFH547通過捕獲并重構親環素（cyclophilin A, CypA）蛋白，可更高效抑制RAS蛋白、以及RAS蛋白與RAF激酶等下游效應物的相互作用。
在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中，單次口服給藥后即可顯示GFH547對KRAS通路的深度抑制。在多種KRAS突變型腫瘤模型中，GFH547呈現劑量依賴式的抗腫瘤活性并促進腫瘤消退。
相較于SIIP結合式KRAS抑制劑，GFH547有望破解多種耐藥突變?
由EGF通路刺激誘導的RTK蛋白活化，可降低SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）結合式KRAS抑制劑療效。與已上市KRAS抑制劑相比，實驗顯示GFH547對靶蛋白抑制不受該現象影響、從而保障穩定藥效。此外，在產生次級KRAS突變、并導致獲得性耐藥的多種細胞系中，GFH547均顯示持續的抑制效果，并在動物實驗中呈現良好的生物利用度、高選擇性和安全性。
關于RAS蛋白及GFH547
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突變導致 GTP水解被抑制，使激酶處于非正常變構活化狀態，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。
GFH547為機制獨特的口服小分子泛RAS（ON）抑制劑，采用三復合物作用機制(GFH547-CypA-RAS)，可更高效抑制多數活化狀態的野生/突變型RAS蛋白亞型，包括常見的KRAS突變型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亞型蛋白。臨床前研究顯示，GFH547呈現劑量依賴式的抗腫瘤活性并促進腫瘤消退；與第一代SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）結合型KRAS抑制劑相比，GFH547有望克服現有藥物導致的適應性、獲得性耐藥局限。
