勁方醫藥宣布公司自主開發的口服、高選擇性KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑GFH375（VS-7375）臨床前研究，于當地時間4月8日登陸美國癌癥研究協會（AACR）年會壁報。GFH375通過獨特機制作用于活化/失活狀態的KRAS G12D突變蛋白，選擇性抑制KRAS G12D突變腫瘤細胞內的KRAS通路信號傳遞和細胞增殖；在臨床前研究中，GFH375初步展現了良好的安全性、口服生物利用度、強效抗腫瘤活性，以及可用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉移病人的治療前景。
勁方醫藥藥物研發部副總裁周福生博士表示：“KRAS G12D突變為占比最高的KRAS突變亞型，目前全球尚無KRAS G12D抑制劑上市，存在巨大未滿足臨床需求。臨床前研究初步顯示了GFH375的藥效及安全性，有望超越其他同類靶向藥物。勁方管線已擁有新藥上市申請階段的KRAS G12C抑制劑（GFH925），公司將基于RAS通路靶向藥的一體化開發效率與成功經驗，為市場與患者帶來更多創新療法?！?/p>
同時，GFH375在臨床前研究中還展現了與avutometinib (RAF/MEK抑制劑) 的協同作用，聯用后可明顯提升GFH375在動物模型體內的抗腫瘤療效，并保持良好的用藥安全性，提示潛在聯合療法的臨床開發前景。勁方醫藥與Verastem Oncology于2023年就GFH375領銜的三款RAS通路抑制劑達成戰略授權。Avutometinib為Verastem管線中進度領先的產品，且avutometinib與defactinib (FAK抑制劑)聯合用藥已獲得FDA突破性療法認定，擬治療復發性漿液性卵巢癌。
摘要標題：GFH375 (VS-7375): 強效口服、高選擇性KRAS G12D (ON/OFF) 抑制劑臨床前研究展現強效抗腫瘤活性（編號：3318）
GFH375獨特ON/OFF結合機制，可抑制活化/失活狀態KRAS G12D突變蛋白
GFH375通過非共價形式結合KRAS G12D突變蛋白，可直接抑制活化狀態（與GTP結合）的KRAS蛋白，并阻止其與RAF等效應蛋白結合；亦可抑制KRAS蛋白上的GDP-GTP交換過程，以阻止靶蛋白轉變為活化形式。
GFH375單藥實驗顯示強效抗腫瘤活性及對腫瘤腦轉移的治療潛力
通過對KRAS下游通路ERK蛋白的磷酸化水平檢測，體外實驗顯示GFH375可在多種KRAS G12D突變的腫瘤細胞系中對靶蛋白產生抑制；實驗動物單次給藥后，亦可觀察到GFH375在腫瘤組織的蓄積和對靶蛋白的持續抑制。
此外，多種動物模型在口服給藥之后呈現劑量依賴式腫瘤消退；在顱內腫瘤模型中觀察到顯著的抗腫瘤活性，提示GFH375用于KRAS G12D突變型腫瘤腦轉移病人的治療潛力。
GFH375、avutometinib聯用可提升抗腫瘤活性，動物實驗安全性良好
相較于兩種單藥給藥，KRAS G12D突變荷瘤小鼠中采用GFH375、avutometinib聯合給藥后，腫瘤縮小顯著超越兩種單藥療效，同時動物體重無顯著變化，初步顯示了此聯合療法的未來臨床開發前景。
關于RAS蛋白及KRAS突變
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突變導致 GTP 水解被抑制，使激酶處于非正常變構活化狀態，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。
關于KRAS G12D和 GFH375
在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。
GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。
2023年8月，勁方醫藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）達成獨家授權及早期合作開發協議。Verastem將作為獨家合作伙伴，獲得三款由勁方開發、以RAS通路靶向藥領銜的創新療法在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門、臺灣）之外的全球開發和商業化權利。
