創新藥研發的本質是滿足中國乃至全球未滿足的臨床需求。對于新藥研發而言，最關鍵的第一步就是“立項”。

盡管勁方醫藥的歷史不算太悠久，但這家由一群“老將”創立、致力于“全球新”的新藥企業，在“破殼”之際便樹立了比較清晰的研究導向，使得產品的開發過程少走了些許彎路。2019年8月1日，勁方醫藥正式啟動在研產品GFH018的I期臨床試驗，這是一款基于TGF-β受體家族TGF-βR1靶點的小分子激酶抑制劑。

醫藥魔方近日采訪了勁方醫藥創始團隊，并聆聽了他們選擇TGF-βR1靶點作為首個攻關項目背后的考量標準。

1.立項不是“拍腦袋”，找準治療的關鍵靶點

勁方醫藥是一家免疫機制驅動型的創新藥企業，主攻兩大類疾病，一個是目前備受業內追捧的腫瘤，另一個則是自身免疫性疾病。在腫瘤領域，PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能詳的靶點。在如今競爭日漸激烈的環境中，“后起之秀”想在存量市場分得一份羹，難度顯然不低。 也有人認為，盡管PD-1/PD-L1抗體在腫瘤免疫治療方面取得巨大成功，但總體上還是有約60~70%病人的腫瘤對PD1抗體治療沒有應答。最新的研究證實，除PD-1/PD-L1信號通路之外，腫瘤特異性T細胞激活還需要其它信號通路的參與。

TGF-βR1這個靶點便是勁方醫藥的切入點之一。勁方醫藥董事長呂強博士預計，可能在不久的將來，以PD-1抗體為代表的“免疫檢查點抑制劑”會成為越來越多腫瘤適應癥的一線治療手段，而TGF-βR1恰恰是針對這類藥物應答率低的腫瘤，或其治療產生耐藥的病人群體，具有廣泛的潛在市場空間。 “GFH018有潛力成為一款真正的‘全球新’，因為全球尚無針對該靶點的藥物獲批上市”。呂強對這款藥物的創新性似乎胸有成竹，“我們做全球新的目標很明確，要么成為中國同類中的前3家；要么與國外同類產品差距不超過3年?！?/p>

在勁方醫藥首席執行官（CEO）蘭炯博士看來，GFH018的立項不是“拍腦袋”的。該產品的立項既是基于對TGF-β通路的機制、分子篩選的理解，也是團隊在IO熱之后對項目及信息捕捉的理性認知。

這是因為在腫瘤治療中，TGF-βR1屬于TGF-β超家族一組新近發現的調節細胞生長和分化的靶點，在不同的情況下分別發揮著腫瘤抑制和腫瘤促進的作用。

“一方面，TGF-β在晚期腫瘤中高表達，參與調節腫瘤的EMT，在腫瘤浸潤、轉移中發揮著重要作用；另一方面，TGF-β能通過影響腫瘤的微環境來促進或抑制腫瘤的發展和轉移?！眲欧结t藥首席科學官（CSO）鄭彪博士略有所思，“這些都表明TGF-β是一個潛在的腫瘤治療靶點?！?“作為TGF-β超家族的一份子，GFH018的靶點TGF-βR1在TGF-β的信號傳導途徑中起著關鍵的作用，在癌癥治療和抗組織纖維化過程中，并被看作是醫治這些疾病的關鍵靶點?！编嵄肜^續說道。

并且，在8月17日上海舉辦的關于TGF-β的一場學術研討會上，國家特聘專家、浙江大學生命學院馮新華院長也表示了同樣的觀點。

2.靶點研究在曲折前進，勁方團隊“提前卡位”

眾所周知，新藥研究是“九死一生”的博弈。同樣地，在TGF-β通路相關的藥物研發中，并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000萬美元開發一款TGF-β抑制劑，但雙方在2018年取消了這項合作。事實上，這是由于靶向TGF-β通路的藥物開發不同于合成其它分子，如何最大限度地降低與靶點相關的毒性是其中難點之一。

做創新藥的魅力好比“山重水復疑無路，柳暗花明又一村?！苯衲?月，GSK與默克簽署了一項總額高達37億英鎊的合作協議，合作開發一種能同時靶向PD-L1和TGF-β通路的雙功能融合蛋白免疫療法M7824。6月初，默沙東宣布將以7.73億美元收購Tilos Therapeutics，旨在獲得后者基于TGF-β通路的在研抗體產品。

顯然，M7824是默克在免疫檢查點抑制劑進行的“差異化”布局。其PD-L1抑制劑avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1，默克在此領域已經失去了先發優勢，繼續深耕該靶點前景不明，倒不如選擇另一個與它協同的靶點。而GSK曾經退出腫瘤項目，這次與默克合作，則是希望借此重振旗鼓，重返腫瘤領域。換句話說，GSK在押注TGF-β通路。

從TGF-β受體（比如TGF-βR1）著手開發抑制TGF-β功能的藥物則是另一個方向。時至今日，禮來制藥研發的galunisertib是全球進展最快的TGF-βR1項目，目前處在全球II期臨床階段。

Kerry Blanchard博士是前禮來中國研發負責人，曾參與了galuniertib的深度開發并負責此項目的轉化醫學。在同一場研討會上，他向與會者分享了這個試驗藥物的早期開發經歷并指出：“TGF-βR1抑制劑這樣的分子，其最終的成藥性不是靠MTD（最大耐受劑量）來驅動其功能。相反有證據表明，當下游SMAD的磷酸化達到30%以上時就足以驅動免疫功能的變化。因此，開展這類機制的藥物開發需要全新的思路，尤其在病人篩選方面以及藥物作用于患者時的功能檢測方面，需要花大力氣?！?/p>

在國內創新藥企業里，目前有關該靶點進入臨床試驗的同類項目僅有2個，一個是瓔黎藥業YL-13027，另一個便是勁方醫藥的GFH018。

“我們立項時，M7824還沒怎么成氣候?！眳螐姼嬖V記者，“做創新藥，卡位很重要，我們從成立伊始就決定要做TGF-βR1靶點，勁方針對該靶點的第一個項目是GF-101, 后來確認了臨床前候選化合物GFH018?！?/p>

趙蓉博士是GFH018臨床試驗負責人。據她介紹，GFH018在體外測定和體內動物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能，某些腫瘤模型的起效劑量遠低于galunisertib。這些臨床前研究使GFH018成為一種新型TGF-βR1抑制劑，有望作為單一療法或晚期實體腫瘤聯合治療的一個組成部分。早期研究數據已經以海報形式在AACR2019上刊發（見Poster No.4098）。

值得一提的是，受益于CDE的臨床試驗默許制度改革，勁方醫藥今年2月向CDE遞交GFH018臨床試驗申請，申請各環節均一次性通過，并于8月1日在上海東方醫院召開臨床I期啟動會，由中國臨床腫瘤學會理事長李進教授擔任PI。

3.創業是一道“拼盤”，拼的是“差異化”

《道德經》云：“治大國，若烹小鮮?！痹群笤诿绹菔?、諾華制藥任高級研發主管，分別領導過全球項目開發與平臺運營的呂強認為，創業的方法論，不過如此。 “做一家創新藥公司，好比做一道拼盤。首先需要樹立自己的目標；其次是知道自己能做的和不能做的，再就是正確的時間找對的人，做的事情；最后你比其他人上菜快，味道更好，就有市場……”呂強形象比喻道。

呂強于2008年回國先后就任藥明康德副總裁，揚子江藥業集團首席科學官（兼任上海海雁公司總經理）、譽衡藥業首席科學官及基石藥業高級運營副總裁。他在譽衡和基石期間，帶領團隊先后分別開發了PD-1和PD-L1抗體藥物，目前分別在臨床II、III期。 和業內許多科學家一樣，呂強也常常思索，眾多的PD-1/PD-L1究竟該如何生存，找到自己的出路呢？拼價格戰、拼存量市場顯然皆不是“最優解”。

“從技術上講，TGF-β是個不錯的通路；從商業角度說，我們提前卡位， 找到一個方式，作為PD-1/PD-L1差異化戰略的一個工具。因為我曾經對第N個PD-1產品的痛點感同身受，就是如何進行差異化？”呂強解釋道?！澳薓7824作為PD-L1產品的差異化定位取得了初步成功。這既啟示了我們未來的戰略考慮，也給予了我們對該靶點更大的信心”。

如果說在海雁的經歷是呂強與蘭炯的首次搭檔創業，勁方醫藥則是他們二人懷有共同理念再次出發?！爸饕褪切拍詈颓閼?，懷著必須做一個原創新藥的理念走到了一起?！碧m炯補充道。 鄭彪的經歷與呂強和蘭炯有所不同，他是那種典型的科學家性格，加入勁方醫藥之前，他主要是在跨國藥企（GSK、強生等）從事研究及立項工作，并曾在美國德州貝勒醫學院病理及免疫系擔任終生教授。

如今鄭彪主要負責勁方醫藥的整個產品戰略，把關整體研發管線并主導新治療領域的開拓。他笑言，作為首席科學官，做實驗是他的樂趣之一，因此也常常與實驗室的小伙伴“打成一片”，指導具體項目的一些細節工作，比如生物學方面的評判與機理研究。

盡管勁方醫藥目前僅有1個產品進入臨床階段，但其管線上的另外6個項目都是聚焦國際上尚未經過臨床有效性驗證（Proof of Concept，即POC）的靶點，具有較早的前瞻性。 而在鄭彪看來，免疫學是臨床醫學的基礎與龍頭學科，免疫機理則是整個產品線的核心與抓手，“我們的策略是主攻免疫?！庇需b于此，勁方醫藥的第一波研發項目以調節腫瘤微環境為切入點；第二梯隊項目為針對腫瘤成熟靶點家族新亞型的新藥研發；第三類項目為針對機理成熟免疫靶點的新藥研發，包括新型小分子藥物及生物大分子藥物。

外行看熱鬧，內行看門道。每一家企業都有自己獨特的生存方式。但是要成為一家偉大的企業，必須既要有一個宏偉的目標，同時也得有務實接地氣的做法。換句話說，不僅僅是科學家，還需要有商業的視野。勁方醫藥的團隊組合，顯然是做到了高度互補性。

談及未來，呂強很堅定，“雖然我們成立時間不長，但方向很明確——聚焦有市場前景的創新藥，成為一家全球新的國際化藥企?！?/p>